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Journal‐Club Regeneration der gesamten menschlichen Epidermis mit Hilfe transgener Stammzellen. Die junktionale Epidermolysis bullosa (JEB) ist eine schwere und nicht selten tödlich verlaufende Erkrankung, die durch Mutationen im Gen für die Basalmembrankomponente Laminin‐332 verursacht wird. Patienten mit JEB entwickeln chronische Wunden an Haut und Schleimhaut, die ihre Lebensqualität stark beeinträchtigen und auf deren Grundlage sich häufig maligne Hauttumore bilden. Die Autoren zeigen hier, wie sie mit Hilfe autologer transgener Keratinozytenkulturen bei einem siebenjährigen Kind, das an einer verheerenden, lebensbedrohlichen Form von JEB litt, eine komplette, voll funktionsfähige Epidermis regenerieren konnten. Keratinozyten wurden aus einer nur vier cm2 großen Biopsie aus der Leiste des Patienten kultiviert und mit einem retroviralen Vektor, der die gesamte Laminin‐cDNA unter der Kontrolle eines Moloney‐Leukämie‐Virus‐Promotors exprimierte, transduziert. Das provirale Integrationsmuster wurde in vivo beibehalten und die epidermale Erneuerung verursachte keine klonale Selektion. Nachverfolgung von Klonen zeigte, dass der Erhalt der menschlichen Epidermis nicht von aequipotenten Vorläufern ausgeht, sondern von einer begrenzten Anzahl langlebiger Stammzellen, die sich in vitro und in vivo weitgehend selbst erneuern und Vorläufer produzieren können, die letztlich differenzierte Keratinozyten ersetzen (Hirsch et al. Nature 2017; 551: 327–32).Aktivierung von MC1R durch Palmitoylierung verhindert Melanom. Der Melanocortin‐1‐Rezeptor (MC1R), ein G‐Protein‐gekoppelter Rezeptor, spielt eine entscheidende Rolle bei der Pigmentierung von Menschen und Mäusen. Die Aktivierung von MC1R in Melanozyten durch a‐Melanozyten‐stimulierendes Hormon (α‐MSH) stimuliert die cAMP‐Signalkaskade und Melaninproduktion und verbessert die DNA‐Reparatur nach ultravioletter Bestrahlung. Individuen, die MC1R‐Varianten mit niedrigerer Aktivität besitzen – insbesondere solche, die mit roter Haarfarbe, heller Haut und schlechter Bräunungsfähigkeit (bezeichnet als RHC‐Varianten) einhergehen – haben ein höheres Melanomrisiko. Wie jedoch die MC1R‐Aktivität durch ultraviolette Bestrahlung moduliert wird, warum Personen mit rotem Haar anfälliger für die Entwicklung von Melanomen sind und ob die Aktivität von RHC‐Varianten mit therapeutischem Nutzen wiederhergestellt werden kann, ist unbekannt. Chen et al. schlagen nun Proteinpalmitoylierung als einen potentiellen therapeutischen Zugang für die Wiederherstellung der Funktion von MC1R‐RHC‐Varianten vor. MC1R Palmitoylierung, in erster Linie durch die Protein‐Acyltransferase ZDHHC13 vermittelt, ist wesentlich für die Aktivierung des MC1R‐Signals, welches wiederum verstärkte Pigmentierung sowie UV‐B‐induzierten G1‐Zellzyklusarrest auslöst und die Seneszenz und Melanomgenese in vitro und in vivo kontrolliert. In einem MC1R‐Knock‐out‐Modell, in dem sich unterschiedliche Mc1r RHC‐Varianten exprimieren lassen, zeigen die Autoren, dass die pharmakologische Aktivierung der Palmitoylierung die Defekte von Mc1r RHC‐Varianten ausgleichen und die Entstehung von Melanomen verhindern kann (Chen et al. Nature 2017; 549: 399–403).Warum Stifte gummiartige Griffe haben. Der Prozess, bei dem menschliche Finger stabile Kontakte mit glatten, harten Gegenständen herstellen, ist überraschend langsam. Mit Hilfe von hochauflösender Bildgebung konnten die Autoren dieser Arbeit feststellen, dass der Kontakt, der über einen Fingerabdruck entsteht, im Laufe der Zeit einer Kinetik erster Ordnung folgt. Diese Entwicklung war das Ergebnis eines zweistufigen Koaleszenzprozesses mikroskopischer Übergänge zwischen dem Keratin des Stratum corneum der Haut und einer Glasoberfläche. Getrieben wurde dieser Prozess durch die Absonderung von Feuchtigkeit aus den Schweißdrüsen, da das Stratum corneum durch die erhöhte Hydratation weicher wird. Die Sättigung wurde typischerweise innerhalb von 20 s nach Belastung des Kontaktes erreicht, unabhängig vom anfänglichen Feuchtigkeitszustand des Fingers und der Normalkraft. Daher ist die Brutto‐Kontaktfläche, die häufig als Bezugsgröße für Griff‐ und Wahrnehmungsstudien verwendet wird, ein schlechter Parameter für die tatsächliche Kontaktmechanik, die zwischen menschlichen Fingern und glatten, undurchlässigen Oberflächen stattfindet. Im Gegensatz dazu war die Bildung einer stationären Kontaktfläche fast augenblicklich vorhanden (binnen 2 s), wenn die Gegenfläche im trockenen Zustand im Verhältnis zum Keratin weich war (Gummi). Aus diesem Grund werden Elastomere häufig zur Beschichtung von Griffflächen eingesetzt (Dzidek et al. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 10864–9).RedaktionProf. Dr. med. Johannes M. Weiss,Ulm http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft Wiley
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Publisher
Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company
Copyright
© 2018 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd.
ISSN
1610-0379
eISSN
1610-0387
D.O.I.
10.1111/ddg.13445
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Abstract

Regeneration der gesamten menschlichen Epidermis mit Hilfe transgener Stammzellen. Die junktionale Epidermolysis bullosa (JEB) ist eine schwere und nicht selten tödlich verlaufende Erkrankung, die durch Mutationen im Gen für die Basalmembrankomponente Laminin‐332 verursacht wird. Patienten mit JEB entwickeln chronische Wunden an Haut und Schleimhaut, die ihre Lebensqualität stark beeinträchtigen und auf deren Grundlage sich häufig maligne Hauttumore bilden. Die Autoren zeigen hier, wie sie mit Hilfe autologer transgener Keratinozytenkulturen bei einem siebenjährigen Kind, das an einer verheerenden, lebensbedrohlichen Form von JEB litt, eine komplette, voll funktionsfähige Epidermis regenerieren konnten. Keratinozyten wurden aus einer nur vier cm2 großen Biopsie aus der Leiste des Patienten kultiviert und mit einem retroviralen Vektor, der die gesamte Laminin‐cDNA unter der Kontrolle eines Moloney‐Leukämie‐Virus‐Promotors exprimierte, transduziert. Das provirale Integrationsmuster wurde in vivo beibehalten und die epidermale Erneuerung verursachte keine klonale Selektion. Nachverfolgung von Klonen zeigte, dass der Erhalt der menschlichen Epidermis nicht von aequipotenten Vorläufern ausgeht, sondern von einer begrenzten Anzahl langlebiger Stammzellen, die sich in vitro und in vivo weitgehend selbst erneuern und Vorläufer produzieren können, die letztlich differenzierte Keratinozyten ersetzen (Hirsch et al. Nature 2017; 551: 327–32).Aktivierung von MC1R durch Palmitoylierung verhindert Melanom. Der Melanocortin‐1‐Rezeptor (MC1R), ein G‐Protein‐gekoppelter Rezeptor, spielt eine entscheidende Rolle bei der Pigmentierung von Menschen und Mäusen. Die Aktivierung von MC1R in Melanozyten durch a‐Melanozyten‐stimulierendes Hormon (α‐MSH) stimuliert die cAMP‐Signalkaskade und Melaninproduktion und verbessert die DNA‐Reparatur nach ultravioletter Bestrahlung. Individuen, die MC1R‐Varianten mit niedrigerer Aktivität besitzen – insbesondere solche, die mit roter Haarfarbe, heller Haut und schlechter Bräunungsfähigkeit (bezeichnet als RHC‐Varianten) einhergehen – haben ein höheres Melanomrisiko. Wie jedoch die MC1R‐Aktivität durch ultraviolette Bestrahlung moduliert wird, warum Personen mit rotem Haar anfälliger für die Entwicklung von Melanomen sind und ob die Aktivität von RHC‐Varianten mit therapeutischem Nutzen wiederhergestellt werden kann, ist unbekannt. Chen et al. schlagen nun Proteinpalmitoylierung als einen potentiellen therapeutischen Zugang für die Wiederherstellung der Funktion von MC1R‐RHC‐Varianten vor. MC1R Palmitoylierung, in erster Linie durch die Protein‐Acyltransferase ZDHHC13 vermittelt, ist wesentlich für die Aktivierung des MC1R‐Signals, welches wiederum verstärkte Pigmentierung sowie UV‐B‐induzierten G1‐Zellzyklusarrest auslöst und die Seneszenz und Melanomgenese in vitro und in vivo kontrolliert. In einem MC1R‐Knock‐out‐Modell, in dem sich unterschiedliche Mc1r RHC‐Varianten exprimieren lassen, zeigen die Autoren, dass die pharmakologische Aktivierung der Palmitoylierung die Defekte von Mc1r RHC‐Varianten ausgleichen und die Entstehung von Melanomen verhindern kann (Chen et al. Nature 2017; 549: 399–403).Warum Stifte gummiartige Griffe haben. Der Prozess, bei dem menschliche Finger stabile Kontakte mit glatten, harten Gegenständen herstellen, ist überraschend langsam. Mit Hilfe von hochauflösender Bildgebung konnten die Autoren dieser Arbeit feststellen, dass der Kontakt, der über einen Fingerabdruck entsteht, im Laufe der Zeit einer Kinetik erster Ordnung folgt. Diese Entwicklung war das Ergebnis eines zweistufigen Koaleszenzprozesses mikroskopischer Übergänge zwischen dem Keratin des Stratum corneum der Haut und einer Glasoberfläche. Getrieben wurde dieser Prozess durch die Absonderung von Feuchtigkeit aus den Schweißdrüsen, da das Stratum corneum durch die erhöhte Hydratation weicher wird. Die Sättigung wurde typischerweise innerhalb von 20 s nach Belastung des Kontaktes erreicht, unabhängig vom anfänglichen Feuchtigkeitszustand des Fingers und der Normalkraft. Daher ist die Brutto‐Kontaktfläche, die häufig als Bezugsgröße für Griff‐ und Wahrnehmungsstudien verwendet wird, ein schlechter Parameter für die tatsächliche Kontaktmechanik, die zwischen menschlichen Fingern und glatten, undurchlässigen Oberflächen stattfindet. Im Gegensatz dazu war die Bildung einer stationären Kontaktfläche fast augenblicklich vorhanden (binnen 2 s), wenn die Gegenfläche im trockenen Zustand im Verhältnis zum Keratin weich war (Gummi). Aus diesem Grund werden Elastomere häufig zur Beschichtung von Griffflächen eingesetzt (Dzidek et al. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 10864–9).RedaktionProf. Dr. med. Johannes M. Weiss,Ulm

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Published: Jan 1, 2018

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