Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und Outcome

Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und Outcome Originalien 1 2 1 J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:56–62 Gernot Zollner ·JürgenPrattes ·Alexandra Nemeth https://doi.org/10.1007/s41971-018-0028-8 Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Online publiziert: 24. Mai 2018 Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich © Der/die Autor(en) 2018 Sektion für Infektiologie und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und Outcome sodesoxycholsäuretherapie, Ansprechen Einleitung Methoden auf die Therapie mit Ursodesoxycholsäu- Die primär biliäre Cholangitis (PBC), Die Identifikation aller Patienten mit der re, Auftreten einer Leberzirrhose, eines früher als primär biliäre Zirrhose be- Diagnose PBC erfolgte nach einer Stich- hepatozellulären Karzinoms, Tod oder kannt, ist eine autoimmune Erkrankung, wortabfrage über das Krankenhausdoku- Lebertransplantation. Alle Daten werden die vor allem Frauen zwischen dem 30. mentationssystem openMEDOCs. In die als Median mit Spannweite (Minimum und 65. Lebensjahr betrifft [ 1]. Die Um- Arbeit eingeschlossen wurden alle Pa- – Maximum) angegeben. benennung der Erkrankung von Zirrho- tienten mit der Diagnose PBC, die im se zu Cholangitis im Jahr 2015 ist sehr Zeitraum zwischen dem 01.01.2004 und Ergebnisse zu begrüßen, da nur ein Teil der PBC- dem 30.09.2015 an der Leberambulanz Patienten eine Zirrhose entwickelt und der Klinischen Abteilung für Gastroen- Insgesamt wurden 156 Patienten mit somit die Stigmatisierung und auch Be- terologie und Hepatologie in Betreuung der Diagnose PBC identifiziert, die an unruhigung der Patienten durch die un- waren. DieDiagnosePBC wurderetro- unserer Abteilung zwischen den Jah- glückliche Namensgebung nun wegfällt spektiv nochmals geprüft. Nur Patien- ren 2004 und 2015 in Betreuung waren [2]. ten mit einer Erhöhung der alkalischen (siehe . Abb. 1). 95 Patienten erfüllten Die meisten Daten zur Präsentation, Phosphatase (AP) länger als 6 Monate retrospektiv die Diagnosekriterien der zum Verlauf und auch zur Prognose der und erhöhten antimitochondrialen An- PBC und wurden in die finalen Analysen PBC stammen aus Nordamerika, Groß- tikörpern (AMA; >1:40) bzw. mit einer aufgenommen. 38 Patienten mussten aus britannien, Island, Spanien und Austra- mit PBC zu vereinbaren Leberhistolo- folgenden Gründen aus den Analysen lien. Da diese Erkrankung offensichtlich gie entsprechend den bei Studienbeginn ausgeschlossen werden: (a) Bei 30 Pati- in den verschiedensten Teilen der Welt gültigen Diagnosekriterien der European enten waren Labordaten zum Zeitpunkt unterschiedlich schwer verläuft, ist es un- Association for the Study of the Liver der Erstdiagnose (die bei diesen Patien- klar, ob die Datenlage aus den oben er- (EASL; [3]) wurden eingeschlossen. ten in den 80er- und 90er-Jahren des wähnten Regionen auch auf unser Pati- Die Krankenakten wurden zum Zeit- letzten Jahrhunderts lag) nicht mehr entenkollektiv angewandt werden kann. punkt der Erstdiagnose und der letzten archiviert, sodass die Diagnosekriterien Daten zum natürlichen Verlauf der Er- Visite an der Ambulanz (Follow-up) auf der EASL [3] auf diese Fälle nicht an- krankung sind unerlässlich, um die Pro- folgende Zielgrößen retrospektiv hin un- wendbar waren; (b) bei 8 Fällen wurden gnose der Patienten besser abschätzen zu tersucht: Zeitpunkt der Erstdiagnose und die Diagnosekriterien nicht erfüllt. Bei können und sie in dieser Hinsicht auch der letzten Visite, Krankheitsdauer, Ge- 28 Patienten wurde die Diagnose vor ausreichend beraten zu können. Ziel die- schlecht, Körpergewicht, Laborbioche- dem 01.01.2004 gestellt, bei 67 Fällen ser Arbeit war es daher, demographische mie (Aspartat-Aminotransferase [AST], zwischen Jänner 2004 und September und klinische Daten, den Verlauf und das Alanin-Amino-Transferase [ALT], AP, 2015. Outcome von PBC-Patienten an der Kli- Bilirubin, Thrombozyten, Gallensäuren, Weitere 23 Patienten hatten zum Zeit- nischen Abteilung für Gastroenterologie AMA), klinische Symptome (Pruritus, punkt des Erstkontakts in unserer Am- und Hepatologie der Medizinischen Uni- Müdigkeit, Oberbauchschmerzen, Sic- bulanz zwar positive AMA, aber keine versität Graz retrospektiv zu erheben. ca-Symptomatik, Ikterus, hepatische erhöhte AP und erfüllten somit nicht Enzephalopathie), Leberhistologie, Bild- die Kriterien einer PBC. Diese Patien- gebung, FibroScan -Messungen (Echo- ten wurden in unserer Ambulanz weiter sens, Paris, Frankreich), Dosis der Ur- betreut und als „prächolestatische PBC“ 56 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 156 Diagnose PBC in Krankenakte 38 ausgeschlossen: - 30 unzureichenden Daten zur PCB-Diagnose - 8 Diagnosekriterien nicht erfüllt 118 vollständiger Datensatz 23 „prächolestasche PBC“ 95 PBC 89 Frauen 6 Männer Abb. 1 9 Flowchart zur Patientenidentifikation. 83 AMA pos. 6 AMA neg. 5 AMA pos. 1 AMA neg. AMA antimitochondriale Antikörper, PBC primär bili- äre Cholangitis 87 Patienten (92 %) vor, 8 (8 %) hatten eine AMA-negative PBC. Stadium der Lebererkrankung und Symptome zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Eine Leberhistologie wurde bei 35 Pa- tienten bei der Erstdiagnose gewonnen. Abb. 2 9 Tran- Die Mehrzahl hatte eine PBC im Stadi- siente Leberelas- um I (n= 28) nach Ludwig [4], 5 Patien- tograpie mittels ten eine PBC im Stadium II und jeweils FibroScan zur Messung der Le- eine Patientin im Stadium III und IV. bersteifigkeit („liver Bei einer weiteren Patientin wurde bei stiffness“). F Fibrose derErstdiagnosedurchbildgebendeVer- fahren das Vorliegen einer Leberzirrho- in dieser Arbeit getrennt von den 95 Pa- 53 Jahre (26–84 Jahre) und unterschied se diagnostiziert. Insgesamt hatten 2 Pa- tienten mit PBC ausgewertet (. Abb. 1). sich nicht signifikant zwischen Frauen tientinnen bei der Erstdiagnose bereits Die Mehrzahl der Patienten waren Frau- (51 Jahre) und Männern (57 Jahre). Sie- eine Leberzirrhose. Eine Komplikation en (n= 89). Lediglich 6 Männer fanden ben Fälle wurden vor dem 40. Lebensjahr der Zirrhose oder klinische Hinweise auf sich in unserer Kohorte (. Abb. 1). Das diagnostiziert. Positive AMA lagen bei eine fortgeschrittene Erkrankung, wie Ik- mediane Alter bei Erstdiagnose betrug terus, Aszites, hepatozelluläres Karzinom Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 57 Zusammenfassung · Abstract oder Varizenblutung, fanden sich bei der J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:56–62 https://doi.org/10.1007/s41971-018-0028-8 © Der/die Autor(en) 2018 Erstdiagnose nicht. Bei 6 Patienten be- stand bei der Erstdiagnose ein Overlap- G. Zollner · J. Prattes · A. Nemeth Syndrom zu einer Autoimmunhepatitis. EinerdieserFälle war mit einerLeber- Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und zirrhose assoziiert. Outcome Bei der Erstdiagnose waren 37 Pa- Zusammenfassung tienten (39 %) symptomatisch. Häufigs- bei 35 % aller Fällen vor (histologisches Präsentation, klinischer Verlauf und Outcome tes Symptom war Pruritus bei 17 Pati- von Patienten mit primär biliärer Cholangitis Stadium I nach Ludwig, n = 28; Stadium II, enten, gefolgt von Oberbauchschmerzen n = 5; Stadium III, n=1; Stadium IV, n=1). (PBC) sind in Mitteleuropa nicht ausreichend (n = 14), Sicca-Symptomatik (n= 13) und Das mediane Follow-up betrug 7 (1–21) beschrieben. Diese Arbeit untersucht Jahre. Die Mehrzahl der Patienten (69 %) Müdigkeit (n = 11). demographische und klinische Daten und hatte in der FibroScan -Messung im Follow- charakterisiert den Krankheitsverlauf der PBC up eine F0/F1-Fibrose. Eine Leberzirrhose am Patientenkollektiv am Universitätsklini- Stadium der Lebererkrankung und lag in 10 Fällen (11 %) vor. Zwei mit der PBC kum Graz. Die Krankenakten von Patienten Komplikationen im Follow-up assoziierte Todesfälle wurden verzeichnet. mit der Diagnose PBC, die im Zeitraum von Ein inadäquates Ansprechen auf die Therapie 2004–2015 am Universitätsklinikum Graz Die mediane BeobachtungsdauerderKo- mit Ursodesoxycholsäure lag in 30 % aller in Betreuung waren, wurden retrospektiv Fälle vor. Zusammenfassend sind in unserem untersucht. Erhoben wurden die Daten horte vom Zeitpunkt derErstdiagnose bis Kollektiv eine deutliche Erhöhung der AP (>2- zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und zur letzten Visite (Follow-up) an unse- bis 4-Fache der Norm) und ein schlechtes bei der letzten Kontrolle (Follow-up). rer Abteilung betrug 7 Jahre (1–21 Jah- Outcome (Entwicklung einer Zirrhose, Tod, Insgesamt wurden 95 Patienten (89 Frauen, re). Messungen der Lebersteifigkeit mit- Transplantation) seltener als in der Literatur 6 Männer) identifiziert. Das mediane Alter bei tels FibroScan erfolgten bei 52 Patien- angegeben, während demographische Daten Erstdiagnose betrug 53 Jahre. Die alkalische durchaus mit denen aus anderen Arbeiten Phosphatase (AP) war bei Erstdiagnose bei ten im Krankheitsverlauf. Die Mehrzahl vergleichbar sind. 60 % der Patienten um weniger als das der Patienten hatte eine F0/F1-Fibrose 2-Fache der Norm erhöht. 39 % der Patienten (n= 36, 69 %), 2 (4 %) eine F2-Fibrose Schlüsselwörter wiesen bei Erstdiagnose Symptome, wie und 14 Patienten (27 %) eine höhergra- Cholestase · Alkalische Phosphatase · Pruritus, Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden dige F3- (n=8) oder F4-Fibrose (n=6; Ursodesoxycholsäure · FibroScan oder eine Sicca-Symptomatik, auf. Eine Leberhistologie bei der Erstdiagnose lag . Abb. 2). Als Cut-off-Werte für die Fi- brosegrade wurden die für die PBC von Corpechot et al. im Jahr 2012 ermittel- Primary Biliary Cholangitis in Graz: Presentation, Course, and ten Werte herangezogen [5]. Über dem Outcome Cut-off-Wert von 9,6 kPa, der mit einem 5-fach erhöhten Risiko für eine Dekom- Abstract pensation der Lebererkrankung, Leber- 35% (stage I, n = 28; stage II, n = 5; stage III, The presentation, clinical course, and transplantationoderTodassoziiertist[6], n=1; stage IV, n = 1). Using FibroScan , outcome in patients with primary biliary 69% of patients had F0 or F1 liver fibrosis. cholangitis (PBC) mayvaryin different lagen 15 Patienten. Zum Zeitpunkt der Liver cirrhosis at follow-up was present in geographic regions. Data on this disease Follow-up-Untersuchung hatten zusätz- 10 patients (11%). Two liver-related deaths entity in central Europe are scarce. Therefore, lich zu den 6 Patientinnen mit einer im were encountered. Inadequate response to the aim of this work was to characterize FibroScan ermittelten F4-Fibrose 4 wei- ® therapy with ursodeoxycholic acid was found PBC patients at the Medical University of tere Fälle die radiologische Diagnose ei- in 30% of cases. In summary, patient outcome Graz. Data at time of diagnosis and from in our population seems to be markedly ner Leberzirrhose erhalten. Somit lagen the last visit (follow-up) were obtained better than reported before, while the retrospectively from records of patients at our in unserer PBC-Kohorte 10 Fälle (11 %) demographic data are comparable with other institution from 2004–2015. We identified mit Leberzirrhose im Follow-up vor. Bei published studies. This might be attributed 95 patients with PBC (89 women, 6 men). 2 Patienten war die Zirrhose bereits bei to lower levels of AP at the time of diagnosis Median age at time of diagnosis was 53 years. derErstdiagnose nachgewiesen, 8 Patien- compared to other studies. Alkaline phosphatase (AP) was elevated ten hatten sie erst im Verlauf entwickelt. less than 2-fold above the upper limit of Keywords norm in 60%. Clinical symptoms (pruritus, Die Mehrzahl der Fälle wies ein Child- Cholestasis · Alkaline phosphatase · fatigue, upper quadrant abdominal pain, Stadium A (n= 8) auf, jeweils eine Patien- Ursodeoxycholic acid · FibroScan keratoconjunctivitis sicca) were present in tin hatte eine Child-B- oder -C-Zirrho- 39% of cases. Liver histology was available in se. Zwei Patientinnen entwickelten Öso- phagusvarizen, 2 einen Ikterus, eine ein hepatozelluläres Karzinom. Aszites fand sich bei einer Patientin. Varizenblutun- gen oder hepatische Enzephalopathien konnten in unserer Kohorte nicht beob- achtet werden. Zwei Todesfälle wurden 58 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Abb. 3 8 HöhederalkalischenPhosphatase(AP)beiderErstdiagnose(a)undimFollow-up(b)inAbhängigkeitdesVorliegens einer Leberzirrhose 3–18) täglich. Die Ursodesoxycholsäu- redosis war bei 39 Patienten (43 %) ge- ringer als die empfohlene tägliche Dosis von 13–15 mg/kg KG. Das Ansprechen auf die Therapie entsprechend definier- ten Kriterien (wie Paris-I/II-, Toronto-, Barcelona-Kriterien), die den Laborver- lauf nach 6–24 Monaten mit einbezie- hen, kann aus unseren Daten nicht di- rekt abgelesen werden, da die Laborda- ten zu den entsprechenden Zeitpunkten nicht erhoben wurden. Die Ansprechra- Abb. 4 9 Ursodes- ten auf Ursodesoxycholsäure werden in oxycholsäuredosis unserer Arbeit in Anlehnung an die Pa- in Abhängigkeit des ris-II-Kriterien definiert: AP oder AST Ansprechens auf die Therapie ≥1,5-Fache des oberen Grenzwerts des Normbereichs oder Bilirubin ≥1mg/dl beobachtet: Eine Patientin verstarb an chung.DerGroßteilderFällehattebeider zum Zeitpunkt des Follow-ups. Anhand einem hepatozellulären Karzinom, eine Erstdiagnose AP-Werte zwischen dem dieser Kriterien konnten 29 Patienten weitere durch Leberversagen. Bei keinem 1- und 2-Fachen des oberen Grenzwerts (30 %) als Nonresponder mit einem in- Patient wurde eine Lebertransplantation (. Tab. 2). In der Gruppe der Patienten adäquaten Ansprechen auf Ursodesoxy- durchgeführt. mit maximal 2-fach erhöhter Baseline- cholsäure identifiziert werden. Das Auf- AP entwickelten nur 9% eine Leberzir- treten einer Leberzirrhose wurde nur bei rhose im Verlauf, während 40 % der Pa- einem Nonresponder beobachtet. Eine Laborbiochemie bei Erstdiagnose tienten mit einer mehr als 4-fach erhöh- Normalisierung der AP auf Ursodesoxy- und Follow-up ten Baseline-AP eine Leberzirrhose im cholsäure fehlte in insgesamt 58 Fällen Die AP war bei der Erstdiagnose bei Verlauf entwickelten (. Tab. 2). Im Ge- (61 %). Es fand sich kein Unterschied in den meisten Fällen nur moderat erhöht gensatz zu den Ergebnissen bei der Erst- der mittleren Ursodesoxycholsäuredosis (Median 175 U/l, 106–796 U/l), im Fol- diagnose hatte kein Patient mit einer AP zwischen Respondern und Nonrespon- low-up lag sie im Median bei 121 U/l über dem 4-Fachen der Norm im Follow- dern auf die Therapie ( . Abb. 4). Die Fälle (44–604 U/l). Die AP und weitere Labor- up eine Leberzirrhose (. Tab. 3). mit unzureichender Dosis waren in 33 % werte bei der Erstdiagnose und im Fol- Nonresponder,diemitadäquaterDosisin low-up sind in . Tab. 1 angeführt. Die ab- 28 % (p> 0,05). Vier von 39 Fällen (10 %) Therapie mit Ursodesoxycholsäure soluten Werte der AP unterschieden sich mit zu niedriger Ursodesoxycholsäure- und Ansprechen auf die Therapie weder bei der Erstdiagnose (. Abb. 3a) dosis entwickelten eine Zirrhose. Unter noch im Follow-up (. Abb. 3b)zwischen Alle Patienten wurden mit Ursodesoxy- adäquater Therapie waren dies 6 von 52 Patienten mit oder ohne Leberzirrhose cholsäure behandelt. Die mediane Dosis (12 %; p> 0,05). zum Zeitpunkt der Follow-up-Untersu- lag bei 13 mg/kg Körpergewicht (kg KG; Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 59 Originalien zogene Mortalität von etwa 20 % über Tab. 1 Laborbiochemie bei der Erstdiagnose und im Follow-up einen medianen Beobachtungszeitraum Erstdiagnose Follow-up Median (Spannweite) Median (Spannweite) von etwa 7 Jahren [7]. In dieser Stu- diehatten5 Jahrenach Diagnosestel- AP (U/l) 175 (106–796) 121 (44–604) lung bereits 12 % Aszites, 7 % eine hepa- Bilirubin (mg/dl) 0,5 (0,2–4,5) 0,5 (0,2–4,4) tische Enzephalopathie, 9 % Ikterus und ALT (U/l) 52 (15–383) 28 (10–136) 15 % ein Leberversagen. Unsere Ergeb- AST (U/l) 40 (14–442) 29 (15–102) nisse weisen im Vergleich zu dieser briti- Thrombozyten (G/l) 263 (106–439) 241 (90–404) schen Arbeit auf einen deutlich milderen Gallensäuren (μM) 6,6 (0,2–25) 13,8 (0,4–57) Verlauf hin. Dies könnte durch regionale AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase Unterscheide in der Progression der Er- krankung erklärt werden. Limitierender Faktor unserer Arbeit hinsichtlich der Tab. 2 Alkalische Phosphatase (AP) bei Erstdiagnose und Risiko für Leberzirrhose Vergleichbarkeit mit den großen Kohor- Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten mit Zirrhose im Follow-up tenstudien ist letztlich die geringe Pati- entenzahl mit nur 2 Todesfällen. Auch in AP>1×ULN≤ 2×ULN 57 (60 %) 5(9%) unserer Kohorte hatten knapp 30 % der AP>2×ULN≤ 4×ULN 28 (29 %) 1(4%) mittels FibroScan untersuchten Patien- AP>4×ULN 10 (11 %) 4(40%) ten einen Steifigkeitswert, der mit einem AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase, ULN „up- deutlich erhöhten Risiko für Komplikati- per limit of norm“, oberer Grenzwert des Normbereichs onen assoziiert ist. Möglicherweise hätte ein längeres Follow-up die Rate an Kom- Tab. 3 Alkalische Phosphatase (AP) im Follow-up und Risiko für Leberzirrhose plikationen gerade bei diesen Patienten Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten mit erhöht. Die aber in der britischen Studie Zirrhose im Follow-up publizierten hohen Komplikationsraten AP≤1×ULN 35 (38 %) 4(11%) bereits nach 5 Jahren waren an unserem AP>1×ULN≤ 2×ULN 46 (49 %) 5(11%) Kollektiv nicht zu beobachten. Alle Patienten wurden mit Ursodes- AP>2×ULN≤ 4×ULN 6(6%) 1(17%) oxycholsäure behandelt. Auffällig wardie AP>4×ULN 6(6%) 0 unzureichende und nicht den Leitlinien AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase, ULN „up- entsprechende Dosierung bei mehr als per limit of norm“, oberer Grenzwert des Normbereichs % einem Drittel der Fälle [6]. Etwa 30 % der Patienten hatten ein inadäquates bio- chemisches Ansprechen in Anlehnung Prächolestatische PBC Diskussion an die Paris-II-Kriterien auf die Thera- An unserer Ambulanz wurden 23 Pa- Es gibt zahlreiche Studien, die demogra- pie mit Ursodesoxycholsäure. Diese Ra- tienten mit einer „prächolestatischen“ phische Daten, Präsentation und Verlauf te entspricht bisher publizierten Studien PBC über einen medianen Zeitraum von der PBC untersuchen. Die meisten die- [6, 10]. Ein direkter Vergleich der An- 7 Jahren (1–24 Jahre) betreut. Diese Pati- serArbeiteninkludiertenaberkeine Fälle sprechraten in unserer Kohorte mit an- enten wurden getrennt ausgewertet und aus Mitteleuropa. deren Studien ist nicht zulässig, da sich nicht in die Datenanalyse der cholesta- Im Wesentlichen sind demographi- alle publizierten Kriterien auf laborbio- tischen PBC-Patienten mit einbezogen. sche Daten aus unserer Studie, wie das chemische Veränderungen 6–24 Monate Von diesen 23 Patienten wurden al- Alter bei der Erstdiagnose, Anzahl der nach Beginn der Ursodesoxycholsäure- le mit Ursodesoxycholsäure behandelt. symptomatischenFälleundauchdasVor- therapie beziehen und diese Labordaten Zwei entwickelten minimal erhöhte AP- handensein von AMA, mit der bisher pu- an diesen Zeitpunkten von uns nicht er- Werte (112 U/l und 110 U/l). Eine 3. blizierten rezenteren Literatur vergleich- hobenwurden. Wir fandenkeinenZu- Patientin hatte bereits zum Zeitpunkt bar [7–9]. Wir beobachteten das Vor- sammenhangzwischenderDosisvonUr- der Erstdiagnose bei normaler AP eine handensein einer Leberzirrhose in 11%, sodesoxycholsäure und dem Ansprechen histologisch verifizierte Leberzirrhose. wobei die Zirrhose bei 2 Patientinnen be- aufdie Therapie. Nureinervon29 Nonre- Diese konnte aber auf einen Overlap reits bei der Erstdiagnose bestand. Nur spondernentwickelteeineLeberzirrhose. zur Autoimmunhepatitis zurückgeführt 2 Patientinnen (2%) verstarben im Be- Die AP-Spiegel bei Erstdiagnose und werden. obachtungszeitraum an der Erkrankung. auch im Follow-up mit vorwiegen- Diese Zahlen sind deutlich niedriger als der Erhöhung im Bereich des 1- bis inanderenPublikationen.DieAnalyseei- 2-Fachen des oberen Grenzwerts des ner 770 Patienten umfassenden Kohorte Normbereichs waren in unserer Ko- aus Großbritannien ergab eine leberbe- horte niedriger verglichen mit älteren 60 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Originalien patientswithprimarybiliarycirrhosis:follow-upfor Studien, in denen eine mediane AP- Korrespondenzadresse upto28years.Gastroenterology123:1044–1051 Erhöhung vor Beginn der Therapie mit 8. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, Ursodesoxycholsäure im Bereich des Janssen HL, Invernizzi P, Mason AL, Ponsioen CY PD Dr.G.Zollner et al (2014) Levels of alkaline phosphatase and Klinische Abteilung 4- bis 5-Fachen des oberen Grenzwerts bilirubin are surrogate end points of outcomes für Gastroenterologie des Normbereichs beschrieben wurde of patients with primary biliary cirrhosis: an und Hepatologie, [11, 12]. Auch in einer rezenten Meta- international follow-up study. Gastroenterology Universitätsklinik für Innere 147:1338–1349e5(quize1315) analyse hatten 52 % aller Patienten eine Medizin, Medizinische 9. LleoA,MarzoratiS,AnayaJM,GershwinME(2017) AP über dem 2-Fachen und 22 % über Universität Graz Primary biliary cholangitis: a comprehensive Auenbruggerplatz 15, dem 4-Fachen des oberen Grenzwerts overview.HepatolInt11:485–499 8036 Graz, Österreich 10. Carbone M, Mells GF, Pells G, Dawwas MF, Newton des Normbereichs [8]. Die Höhe der AP JL, Heneghan MA, Neuberger JM et al (2013) gernot.zollner@ bei Diagnose und im Verlauf kann das Sex and age are determinants of the clinical medunigraz.at Outcome (Lebertransplantation oder phenotype of primary biliary cirrhosis and re- sponse toursodeoxycholicacid. Gastroenterology Tod) voraussagen [8]. Möglicherweise Funding. Open access funding provided by Medical 144(e567):560–569e7(quize513–564) erklären die gering erhöhten AP-Werte University of Graz. 11. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-DudekK, Dickson ER, inunserenFällenbei der Erstdiagnose Poupon R, Heathcote EJ (1997) Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic die doch deutlich bessere Gesamtpro- acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology gnose. Auch in unseren Fällen war eine Einhaltung ethischer Richtlinien 113:884–890 hohe AP bei der Erstdiagnose (über dem 12. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ (2003) Combined analysis 4-Fachen der Norm) mit dem Aurft eten Interessenkonflikt. G.Zollner,J.PrattesundA.Ne- of the effect of treatment with ursodeoxycholic einer Leberzirrhose assoziiert. meth geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. acid on histologic progression in primary biliary AMA-Positivität ohne erhöhte Leber- cirrhosis.JHepatol39:12–16 Bei diesem Beitrag handelt es sich um eine retrospek- 13. Dahlqvist G,Gaouar F,Carrat F,Meurisse S,Cha- werte ist nicht ausreichend, um eine PBC tive Studie, die von der zuständigen Ethikkommission zouilleres O, Poupon R, Johanet C et al (2017) zu diagnostizieren. Nur einer von 6 Pa- genehmigt wurde (Votum: 26-245 ex 13/14). Large-scale characterization study of patients tienten entwickelt im Lauf von 5 Jah- with antimitochondrial antibodies but nonesta- Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative blished primary biliary cholangitis. Hepatology ren eine PBC [13]. Diese Rate ist in et- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz 65:152–163 wa mit unseren Ergebnissen in 23 Fäl- (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfäl- len prächolestatischer PBC vergleichbar. tigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe Einschränkend muss angeführt werden, in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern dass alle unsere Patienten mit Ursodes- Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom- oxycholsäure behandelt wurden und dass mons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen ein häufigerer Übergang in eine PBC oh- vorgenommen wurden. ne diese Therapie prinzipiell denkbar wä- re. Zusammenfassend deckensichdemo- Literatur graphische Daten und auch das Anspre- 1. Kaplan MM, Gershwin ME (2005) Primary biliary chen auf die Therapie mit Ursodesoxy- cirrhosis.NEnglJMed353:1261–1273 cholsäure unserer gut charakterisierten 2. Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Kohorte mit den bisher publizierten Stu- Jones DE, Lindor K, Ma X et al (2015) Changing nomenclature for PBC: From „cirrhosis“ to dien. Wesentliche Unterschiede zur Lite- „cholangitis“.Hepatology62:1620–1622 ratur sind eine deutlich niedrigere AP bei 3. EASL Clinical Practice Guidelines (2009) Manage- der Erstdiagnose und – wahrscheinlich ment of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51:237–267 auch dadurch bedingt – ein besseres Out- 4. Ludwig J, Dickson ER, McDonald GS(1978) Staging come. Bei einer Erhöhung der AP über of chronic nonsuppurative destructive cholangitis dem 4-Fachen der Norm bei Erstdiagno- (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows ArchAPatholAnatHistol379:103–112 se war bei unseren Fällen das Aurft eten 5. Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A, Gaouar einerLeberzirrhosedeutlichwahrschein- F, Wendum D, Chazouilleres O, Poupon R (2012) licher, während ein inadäquates Anspre- Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary chen auf Ursodesoxycholsäure nicht mit biliarycirrhosis.Hepatology56:198–208 vermehrtem Aurft eten einer Zirrhose as- 6. European Association for the Study of the Liver soziiertwar.SoweitvondenGrazerDaten (2017) Electronic address eee, European Associa- tion for the Study of the L. EASL Clinical Practice auf Österreich geschlossen werden kann, Guidelines: The diagnosis and management of scheint die PBC hierzulande milder zu patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol verlaufen als in anderen geographischen 67:145–172 7. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf Regionen. JV, James OF (2002) Survival and symptom progression in a geographically based cohort of 62 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen Springer Journals

Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und Outcome

Free
7 pages
Loading next page...
 
/lp/springer_journal/prim-r-bili-re-cholangitis-in-graz-pr-sentation-verlauf-und-outcome-b9uatgrI0f
Publisher
Springer Vienna
Copyright
Copyright © 2018 by The Author(s)
Subject
Medicine & Public Health; Gastroenterology
ISSN
1728-6263
eISSN
1728-6271
D.O.I.
10.1007/s41971-018-0028-8
Publisher site
See Article on Publisher Site

Abstract

Originalien 1 2 1 J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:56–62 Gernot Zollner ·JürgenPrattes ·Alexandra Nemeth https://doi.org/10.1007/s41971-018-0028-8 Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Online publiziert: 24. Mai 2018 Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich © Der/die Autor(en) 2018 Sektion für Infektiologie und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und Outcome sodesoxycholsäuretherapie, Ansprechen Einleitung Methoden auf die Therapie mit Ursodesoxycholsäu- Die primär biliäre Cholangitis (PBC), Die Identifikation aller Patienten mit der re, Auftreten einer Leberzirrhose, eines früher als primär biliäre Zirrhose be- Diagnose PBC erfolgte nach einer Stich- hepatozellulären Karzinoms, Tod oder kannt, ist eine autoimmune Erkrankung, wortabfrage über das Krankenhausdoku- Lebertransplantation. Alle Daten werden die vor allem Frauen zwischen dem 30. mentationssystem openMEDOCs. In die als Median mit Spannweite (Minimum und 65. Lebensjahr betrifft [ 1]. Die Um- Arbeit eingeschlossen wurden alle Pa- – Maximum) angegeben. benennung der Erkrankung von Zirrho- tienten mit der Diagnose PBC, die im se zu Cholangitis im Jahr 2015 ist sehr Zeitraum zwischen dem 01.01.2004 und Ergebnisse zu begrüßen, da nur ein Teil der PBC- dem 30.09.2015 an der Leberambulanz Patienten eine Zirrhose entwickelt und der Klinischen Abteilung für Gastroen- Insgesamt wurden 156 Patienten mit somit die Stigmatisierung und auch Be- terologie und Hepatologie in Betreuung der Diagnose PBC identifiziert, die an unruhigung der Patienten durch die un- waren. DieDiagnosePBC wurderetro- unserer Abteilung zwischen den Jah- glückliche Namensgebung nun wegfällt spektiv nochmals geprüft. Nur Patien- ren 2004 und 2015 in Betreuung waren [2]. ten mit einer Erhöhung der alkalischen (siehe . Abb. 1). 95 Patienten erfüllten Die meisten Daten zur Präsentation, Phosphatase (AP) länger als 6 Monate retrospektiv die Diagnosekriterien der zum Verlauf und auch zur Prognose der und erhöhten antimitochondrialen An- PBC und wurden in die finalen Analysen PBC stammen aus Nordamerika, Groß- tikörpern (AMA; >1:40) bzw. mit einer aufgenommen. 38 Patienten mussten aus britannien, Island, Spanien und Austra- mit PBC zu vereinbaren Leberhistolo- folgenden Gründen aus den Analysen lien. Da diese Erkrankung offensichtlich gie entsprechend den bei Studienbeginn ausgeschlossen werden: (a) Bei 30 Pati- in den verschiedensten Teilen der Welt gültigen Diagnosekriterien der European enten waren Labordaten zum Zeitpunkt unterschiedlich schwer verläuft, ist es un- Association for the Study of the Liver der Erstdiagnose (die bei diesen Patien- klar, ob die Datenlage aus den oben er- (EASL; [3]) wurden eingeschlossen. ten in den 80er- und 90er-Jahren des wähnten Regionen auch auf unser Pati- Die Krankenakten wurden zum Zeit- letzten Jahrhunderts lag) nicht mehr entenkollektiv angewandt werden kann. punkt der Erstdiagnose und der letzten archiviert, sodass die Diagnosekriterien Daten zum natürlichen Verlauf der Er- Visite an der Ambulanz (Follow-up) auf der EASL [3] auf diese Fälle nicht an- krankung sind unerlässlich, um die Pro- folgende Zielgrößen retrospektiv hin un- wendbar waren; (b) bei 8 Fällen wurden gnose der Patienten besser abschätzen zu tersucht: Zeitpunkt der Erstdiagnose und die Diagnosekriterien nicht erfüllt. Bei können und sie in dieser Hinsicht auch der letzten Visite, Krankheitsdauer, Ge- 28 Patienten wurde die Diagnose vor ausreichend beraten zu können. Ziel die- schlecht, Körpergewicht, Laborbioche- dem 01.01.2004 gestellt, bei 67 Fällen ser Arbeit war es daher, demographische mie (Aspartat-Aminotransferase [AST], zwischen Jänner 2004 und September und klinische Daten, den Verlauf und das Alanin-Amino-Transferase [ALT], AP, 2015. Outcome von PBC-Patienten an der Kli- Bilirubin, Thrombozyten, Gallensäuren, Weitere 23 Patienten hatten zum Zeit- nischen Abteilung für Gastroenterologie AMA), klinische Symptome (Pruritus, punkt des Erstkontakts in unserer Am- und Hepatologie der Medizinischen Uni- Müdigkeit, Oberbauchschmerzen, Sic- bulanz zwar positive AMA, aber keine versität Graz retrospektiv zu erheben. ca-Symptomatik, Ikterus, hepatische erhöhte AP und erfüllten somit nicht Enzephalopathie), Leberhistologie, Bild- die Kriterien einer PBC. Diese Patien- gebung, FibroScan -Messungen (Echo- ten wurden in unserer Ambulanz weiter sens, Paris, Frankreich), Dosis der Ur- betreut und als „prächolestatische PBC“ 56 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 156 Diagnose PBC in Krankenakte 38 ausgeschlossen: - 30 unzureichenden Daten zur PCB-Diagnose - 8 Diagnosekriterien nicht erfüllt 118 vollständiger Datensatz 23 „prächolestasche PBC“ 95 PBC 89 Frauen 6 Männer Abb. 1 9 Flowchart zur Patientenidentifikation. 83 AMA pos. 6 AMA neg. 5 AMA pos. 1 AMA neg. AMA antimitochondriale Antikörper, PBC primär bili- äre Cholangitis 87 Patienten (92 %) vor, 8 (8 %) hatten eine AMA-negative PBC. Stadium der Lebererkrankung und Symptome zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Eine Leberhistologie wurde bei 35 Pa- tienten bei der Erstdiagnose gewonnen. Abb. 2 9 Tran- Die Mehrzahl hatte eine PBC im Stadi- siente Leberelas- um I (n= 28) nach Ludwig [4], 5 Patien- tograpie mittels ten eine PBC im Stadium II und jeweils FibroScan zur Messung der Le- eine Patientin im Stadium III und IV. bersteifigkeit („liver Bei einer weiteren Patientin wurde bei stiffness“). F Fibrose derErstdiagnosedurchbildgebendeVer- fahren das Vorliegen einer Leberzirrho- in dieser Arbeit getrennt von den 95 Pa- 53 Jahre (26–84 Jahre) und unterschied se diagnostiziert. Insgesamt hatten 2 Pa- tienten mit PBC ausgewertet (. Abb. 1). sich nicht signifikant zwischen Frauen tientinnen bei der Erstdiagnose bereits Die Mehrzahl der Patienten waren Frau- (51 Jahre) und Männern (57 Jahre). Sie- eine Leberzirrhose. Eine Komplikation en (n= 89). Lediglich 6 Männer fanden ben Fälle wurden vor dem 40. Lebensjahr der Zirrhose oder klinische Hinweise auf sich in unserer Kohorte (. Abb. 1). Das diagnostiziert. Positive AMA lagen bei eine fortgeschrittene Erkrankung, wie Ik- mediane Alter bei Erstdiagnose betrug terus, Aszites, hepatozelluläres Karzinom Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 57 Zusammenfassung · Abstract oder Varizenblutung, fanden sich bei der J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:56–62 https://doi.org/10.1007/s41971-018-0028-8 © Der/die Autor(en) 2018 Erstdiagnose nicht. Bei 6 Patienten be- stand bei der Erstdiagnose ein Overlap- G. Zollner · J. Prattes · A. Nemeth Syndrom zu einer Autoimmunhepatitis. EinerdieserFälle war mit einerLeber- Primär biliäre Cholangitis in Graz: Präsentation, Verlauf und zirrhose assoziiert. Outcome Bei der Erstdiagnose waren 37 Pa- Zusammenfassung tienten (39 %) symptomatisch. Häufigs- bei 35 % aller Fällen vor (histologisches Präsentation, klinischer Verlauf und Outcome tes Symptom war Pruritus bei 17 Pati- von Patienten mit primär biliärer Cholangitis Stadium I nach Ludwig, n = 28; Stadium II, enten, gefolgt von Oberbauchschmerzen n = 5; Stadium III, n=1; Stadium IV, n=1). (PBC) sind in Mitteleuropa nicht ausreichend (n = 14), Sicca-Symptomatik (n= 13) und Das mediane Follow-up betrug 7 (1–21) beschrieben. Diese Arbeit untersucht Jahre. Die Mehrzahl der Patienten (69 %) Müdigkeit (n = 11). demographische und klinische Daten und hatte in der FibroScan -Messung im Follow- charakterisiert den Krankheitsverlauf der PBC up eine F0/F1-Fibrose. Eine Leberzirrhose am Patientenkollektiv am Universitätsklini- Stadium der Lebererkrankung und lag in 10 Fällen (11 %) vor. Zwei mit der PBC kum Graz. Die Krankenakten von Patienten Komplikationen im Follow-up assoziierte Todesfälle wurden verzeichnet. mit der Diagnose PBC, die im Zeitraum von Ein inadäquates Ansprechen auf die Therapie 2004–2015 am Universitätsklinikum Graz Die mediane BeobachtungsdauerderKo- mit Ursodesoxycholsäure lag in 30 % aller in Betreuung waren, wurden retrospektiv Fälle vor. Zusammenfassend sind in unserem untersucht. Erhoben wurden die Daten horte vom Zeitpunkt derErstdiagnose bis Kollektiv eine deutliche Erhöhung der AP (>2- zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und zur letzten Visite (Follow-up) an unse- bis 4-Fache der Norm) und ein schlechtes bei der letzten Kontrolle (Follow-up). rer Abteilung betrug 7 Jahre (1–21 Jah- Outcome (Entwicklung einer Zirrhose, Tod, Insgesamt wurden 95 Patienten (89 Frauen, re). Messungen der Lebersteifigkeit mit- Transplantation) seltener als in der Literatur 6 Männer) identifiziert. Das mediane Alter bei tels FibroScan erfolgten bei 52 Patien- angegeben, während demographische Daten Erstdiagnose betrug 53 Jahre. Die alkalische durchaus mit denen aus anderen Arbeiten Phosphatase (AP) war bei Erstdiagnose bei ten im Krankheitsverlauf. Die Mehrzahl vergleichbar sind. 60 % der Patienten um weniger als das der Patienten hatte eine F0/F1-Fibrose 2-Fache der Norm erhöht. 39 % der Patienten (n= 36, 69 %), 2 (4 %) eine F2-Fibrose Schlüsselwörter wiesen bei Erstdiagnose Symptome, wie und 14 Patienten (27 %) eine höhergra- Cholestase · Alkalische Phosphatase · Pruritus, Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden dige F3- (n=8) oder F4-Fibrose (n=6; Ursodesoxycholsäure · FibroScan oder eine Sicca-Symptomatik, auf. Eine Leberhistologie bei der Erstdiagnose lag . Abb. 2). Als Cut-off-Werte für die Fi- brosegrade wurden die für die PBC von Corpechot et al. im Jahr 2012 ermittel- Primary Biliary Cholangitis in Graz: Presentation, Course, and ten Werte herangezogen [5]. Über dem Outcome Cut-off-Wert von 9,6 kPa, der mit einem 5-fach erhöhten Risiko für eine Dekom- Abstract pensation der Lebererkrankung, Leber- 35% (stage I, n = 28; stage II, n = 5; stage III, The presentation, clinical course, and transplantationoderTodassoziiertist[6], n=1; stage IV, n = 1). Using FibroScan , outcome in patients with primary biliary 69% of patients had F0 or F1 liver fibrosis. cholangitis (PBC) mayvaryin different lagen 15 Patienten. Zum Zeitpunkt der Liver cirrhosis at follow-up was present in geographic regions. Data on this disease Follow-up-Untersuchung hatten zusätz- 10 patients (11%). Two liver-related deaths entity in central Europe are scarce. Therefore, lich zu den 6 Patientinnen mit einer im were encountered. Inadequate response to the aim of this work was to characterize FibroScan ermittelten F4-Fibrose 4 wei- ® therapy with ursodeoxycholic acid was found PBC patients at the Medical University of tere Fälle die radiologische Diagnose ei- in 30% of cases. In summary, patient outcome Graz. Data at time of diagnosis and from in our population seems to be markedly ner Leberzirrhose erhalten. Somit lagen the last visit (follow-up) were obtained better than reported before, while the retrospectively from records of patients at our in unserer PBC-Kohorte 10 Fälle (11 %) demographic data are comparable with other institution from 2004–2015. We identified mit Leberzirrhose im Follow-up vor. Bei published studies. This might be attributed 95 patients with PBC (89 women, 6 men). 2 Patienten war die Zirrhose bereits bei to lower levels of AP at the time of diagnosis Median age at time of diagnosis was 53 years. derErstdiagnose nachgewiesen, 8 Patien- compared to other studies. Alkaline phosphatase (AP) was elevated ten hatten sie erst im Verlauf entwickelt. less than 2-fold above the upper limit of Keywords norm in 60%. Clinical symptoms (pruritus, Die Mehrzahl der Fälle wies ein Child- Cholestasis · Alkaline phosphatase · fatigue, upper quadrant abdominal pain, Stadium A (n= 8) auf, jeweils eine Patien- Ursodeoxycholic acid · FibroScan keratoconjunctivitis sicca) were present in tin hatte eine Child-B- oder -C-Zirrho- 39% of cases. Liver histology was available in se. Zwei Patientinnen entwickelten Öso- phagusvarizen, 2 einen Ikterus, eine ein hepatozelluläres Karzinom. Aszites fand sich bei einer Patientin. Varizenblutun- gen oder hepatische Enzephalopathien konnten in unserer Kohorte nicht beob- achtet werden. Zwei Todesfälle wurden 58 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Abb. 3 8 HöhederalkalischenPhosphatase(AP)beiderErstdiagnose(a)undimFollow-up(b)inAbhängigkeitdesVorliegens einer Leberzirrhose 3–18) täglich. Die Ursodesoxycholsäu- redosis war bei 39 Patienten (43 %) ge- ringer als die empfohlene tägliche Dosis von 13–15 mg/kg KG. Das Ansprechen auf die Therapie entsprechend definier- ten Kriterien (wie Paris-I/II-, Toronto-, Barcelona-Kriterien), die den Laborver- lauf nach 6–24 Monaten mit einbezie- hen, kann aus unseren Daten nicht di- rekt abgelesen werden, da die Laborda- ten zu den entsprechenden Zeitpunkten nicht erhoben wurden. Die Ansprechra- Abb. 4 9 Ursodes- ten auf Ursodesoxycholsäure werden in oxycholsäuredosis unserer Arbeit in Anlehnung an die Pa- in Abhängigkeit des ris-II-Kriterien definiert: AP oder AST Ansprechens auf die Therapie ≥1,5-Fache des oberen Grenzwerts des Normbereichs oder Bilirubin ≥1mg/dl beobachtet: Eine Patientin verstarb an chung.DerGroßteilderFällehattebeider zum Zeitpunkt des Follow-ups. Anhand einem hepatozellulären Karzinom, eine Erstdiagnose AP-Werte zwischen dem dieser Kriterien konnten 29 Patienten weitere durch Leberversagen. Bei keinem 1- und 2-Fachen des oberen Grenzwerts (30 %) als Nonresponder mit einem in- Patient wurde eine Lebertransplantation (. Tab. 2). In der Gruppe der Patienten adäquaten Ansprechen auf Ursodesoxy- durchgeführt. mit maximal 2-fach erhöhter Baseline- cholsäure identifiziert werden. Das Auf- AP entwickelten nur 9% eine Leberzir- treten einer Leberzirrhose wurde nur bei rhose im Verlauf, während 40 % der Pa- einem Nonresponder beobachtet. Eine Laborbiochemie bei Erstdiagnose tienten mit einer mehr als 4-fach erhöh- Normalisierung der AP auf Ursodesoxy- und Follow-up ten Baseline-AP eine Leberzirrhose im cholsäure fehlte in insgesamt 58 Fällen Die AP war bei der Erstdiagnose bei Verlauf entwickelten (. Tab. 2). Im Ge- (61 %). Es fand sich kein Unterschied in den meisten Fällen nur moderat erhöht gensatz zu den Ergebnissen bei der Erst- der mittleren Ursodesoxycholsäuredosis (Median 175 U/l, 106–796 U/l), im Fol- diagnose hatte kein Patient mit einer AP zwischen Respondern und Nonrespon- low-up lag sie im Median bei 121 U/l über dem 4-Fachen der Norm im Follow- dern auf die Therapie ( . Abb. 4). Die Fälle (44–604 U/l). Die AP und weitere Labor- up eine Leberzirrhose (. Tab. 3). mit unzureichender Dosis waren in 33 % werte bei der Erstdiagnose und im Fol- Nonresponder,diemitadäquaterDosisin low-up sind in . Tab. 1 angeführt. Die ab- 28 % (p> 0,05). Vier von 39 Fällen (10 %) Therapie mit Ursodesoxycholsäure soluten Werte der AP unterschieden sich mit zu niedriger Ursodesoxycholsäure- und Ansprechen auf die Therapie weder bei der Erstdiagnose (. Abb. 3a) dosis entwickelten eine Zirrhose. Unter noch im Follow-up (. Abb. 3b)zwischen Alle Patienten wurden mit Ursodesoxy- adäquater Therapie waren dies 6 von 52 Patienten mit oder ohne Leberzirrhose cholsäure behandelt. Die mediane Dosis (12 %; p> 0,05). zum Zeitpunkt der Follow-up-Untersu- lag bei 13 mg/kg Körpergewicht (kg KG; Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 59 Originalien zogene Mortalität von etwa 20 % über Tab. 1 Laborbiochemie bei der Erstdiagnose und im Follow-up einen medianen Beobachtungszeitraum Erstdiagnose Follow-up Median (Spannweite) Median (Spannweite) von etwa 7 Jahren [7]. In dieser Stu- diehatten5 Jahrenach Diagnosestel- AP (U/l) 175 (106–796) 121 (44–604) lung bereits 12 % Aszites, 7 % eine hepa- Bilirubin (mg/dl) 0,5 (0,2–4,5) 0,5 (0,2–4,4) tische Enzephalopathie, 9 % Ikterus und ALT (U/l) 52 (15–383) 28 (10–136) 15 % ein Leberversagen. Unsere Ergeb- AST (U/l) 40 (14–442) 29 (15–102) nisse weisen im Vergleich zu dieser briti- Thrombozyten (G/l) 263 (106–439) 241 (90–404) schen Arbeit auf einen deutlich milderen Gallensäuren (μM) 6,6 (0,2–25) 13,8 (0,4–57) Verlauf hin. Dies könnte durch regionale AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase Unterscheide in der Progression der Er- krankung erklärt werden. Limitierender Faktor unserer Arbeit hinsichtlich der Tab. 2 Alkalische Phosphatase (AP) bei Erstdiagnose und Risiko für Leberzirrhose Vergleichbarkeit mit den großen Kohor- Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten mit Zirrhose im Follow-up tenstudien ist letztlich die geringe Pati- entenzahl mit nur 2 Todesfällen. Auch in AP>1×ULN≤ 2×ULN 57 (60 %) 5(9%) unserer Kohorte hatten knapp 30 % der AP>2×ULN≤ 4×ULN 28 (29 %) 1(4%) mittels FibroScan untersuchten Patien- AP>4×ULN 10 (11 %) 4(40%) ten einen Steifigkeitswert, der mit einem AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase, ULN „up- deutlich erhöhten Risiko für Komplikati- per limit of norm“, oberer Grenzwert des Normbereichs onen assoziiert ist. Möglicherweise hätte ein längeres Follow-up die Rate an Kom- Tab. 3 Alkalische Phosphatase (AP) im Follow-up und Risiko für Leberzirrhose plikationen gerade bei diesen Patienten Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten mit erhöht. Die aber in der britischen Studie Zirrhose im Follow-up publizierten hohen Komplikationsraten AP≤1×ULN 35 (38 %) 4(11%) bereits nach 5 Jahren waren an unserem AP>1×ULN≤ 2×ULN 46 (49 %) 5(11%) Kollektiv nicht zu beobachten. Alle Patienten wurden mit Ursodes- AP>2×ULN≤ 4×ULN 6(6%) 1(17%) oxycholsäure behandelt. Auffällig wardie AP>4×ULN 6(6%) 0 unzureichende und nicht den Leitlinien AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Amino-Transferase, AP alkalische Phosphatase, ULN „up- entsprechende Dosierung bei mehr als per limit of norm“, oberer Grenzwert des Normbereichs % einem Drittel der Fälle [6]. Etwa 30 % der Patienten hatten ein inadäquates bio- chemisches Ansprechen in Anlehnung Prächolestatische PBC Diskussion an die Paris-II-Kriterien auf die Thera- An unserer Ambulanz wurden 23 Pa- Es gibt zahlreiche Studien, die demogra- pie mit Ursodesoxycholsäure. Diese Ra- tienten mit einer „prächolestatischen“ phische Daten, Präsentation und Verlauf te entspricht bisher publizierten Studien PBC über einen medianen Zeitraum von der PBC untersuchen. Die meisten die- [6, 10]. Ein direkter Vergleich der An- 7 Jahren (1–24 Jahre) betreut. Diese Pati- serArbeiteninkludiertenaberkeine Fälle sprechraten in unserer Kohorte mit an- enten wurden getrennt ausgewertet und aus Mitteleuropa. deren Studien ist nicht zulässig, da sich nicht in die Datenanalyse der cholesta- Im Wesentlichen sind demographi- alle publizierten Kriterien auf laborbio- tischen PBC-Patienten mit einbezogen. sche Daten aus unserer Studie, wie das chemische Veränderungen 6–24 Monate Von diesen 23 Patienten wurden al- Alter bei der Erstdiagnose, Anzahl der nach Beginn der Ursodesoxycholsäure- le mit Ursodesoxycholsäure behandelt. symptomatischenFälleundauchdasVor- therapie beziehen und diese Labordaten Zwei entwickelten minimal erhöhte AP- handensein von AMA, mit der bisher pu- an diesen Zeitpunkten von uns nicht er- Werte (112 U/l und 110 U/l). Eine 3. blizierten rezenteren Literatur vergleich- hobenwurden. Wir fandenkeinenZu- Patientin hatte bereits zum Zeitpunkt bar [7–9]. Wir beobachteten das Vor- sammenhangzwischenderDosisvonUr- der Erstdiagnose bei normaler AP eine handensein einer Leberzirrhose in 11%, sodesoxycholsäure und dem Ansprechen histologisch verifizierte Leberzirrhose. wobei die Zirrhose bei 2 Patientinnen be- aufdie Therapie. Nureinervon29 Nonre- Diese konnte aber auf einen Overlap reits bei der Erstdiagnose bestand. Nur spondernentwickelteeineLeberzirrhose. zur Autoimmunhepatitis zurückgeführt 2 Patientinnen (2%) verstarben im Be- Die AP-Spiegel bei Erstdiagnose und werden. obachtungszeitraum an der Erkrankung. auch im Follow-up mit vorwiegen- Diese Zahlen sind deutlich niedriger als der Erhöhung im Bereich des 1- bis inanderenPublikationen.DieAnalyseei- 2-Fachen des oberen Grenzwerts des ner 770 Patienten umfassenden Kohorte Normbereichs waren in unserer Ko- aus Großbritannien ergab eine leberbe- horte niedriger verglichen mit älteren 60 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Originalien patientswithprimarybiliarycirrhosis:follow-upfor Studien, in denen eine mediane AP- Korrespondenzadresse upto28years.Gastroenterology123:1044–1051 Erhöhung vor Beginn der Therapie mit 8. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, Ursodesoxycholsäure im Bereich des Janssen HL, Invernizzi P, Mason AL, Ponsioen CY PD Dr.G.Zollner et al (2014) Levels of alkaline phosphatase and Klinische Abteilung 4- bis 5-Fachen des oberen Grenzwerts bilirubin are surrogate end points of outcomes für Gastroenterologie des Normbereichs beschrieben wurde of patients with primary biliary cirrhosis: an und Hepatologie, [11, 12]. Auch in einer rezenten Meta- international follow-up study. Gastroenterology Universitätsklinik für Innere 147:1338–1349e5(quize1315) analyse hatten 52 % aller Patienten eine Medizin, Medizinische 9. LleoA,MarzoratiS,AnayaJM,GershwinME(2017) AP über dem 2-Fachen und 22 % über Universität Graz Primary biliary cholangitis: a comprehensive Auenbruggerplatz 15, dem 4-Fachen des oberen Grenzwerts overview.HepatolInt11:485–499 8036 Graz, Österreich 10. Carbone M, Mells GF, Pells G, Dawwas MF, Newton des Normbereichs [8]. Die Höhe der AP JL, Heneghan MA, Neuberger JM et al (2013) gernot.zollner@ bei Diagnose und im Verlauf kann das Sex and age are determinants of the clinical medunigraz.at Outcome (Lebertransplantation oder phenotype of primary biliary cirrhosis and re- sponse toursodeoxycholicacid. Gastroenterology Tod) voraussagen [8]. Möglicherweise Funding. Open access funding provided by Medical 144(e567):560–569e7(quize513–564) erklären die gering erhöhten AP-Werte University of Graz. 11. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-DudekK, Dickson ER, inunserenFällenbei der Erstdiagnose Poupon R, Heathcote EJ (1997) Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic die doch deutlich bessere Gesamtpro- acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology gnose. Auch in unseren Fällen war eine Einhaltung ethischer Richtlinien 113:884–890 hohe AP bei der Erstdiagnose (über dem 12. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ (2003) Combined analysis 4-Fachen der Norm) mit dem Aurft eten Interessenkonflikt. G.Zollner,J.PrattesundA.Ne- of the effect of treatment with ursodeoxycholic einer Leberzirrhose assoziiert. meth geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. acid on histologic progression in primary biliary AMA-Positivität ohne erhöhte Leber- cirrhosis.JHepatol39:12–16 Bei diesem Beitrag handelt es sich um eine retrospek- 13. Dahlqvist G,Gaouar F,Carrat F,Meurisse S,Cha- werte ist nicht ausreichend, um eine PBC tive Studie, die von der zuständigen Ethikkommission zouilleres O, Poupon R, Johanet C et al (2017) zu diagnostizieren. Nur einer von 6 Pa- genehmigt wurde (Votum: 26-245 ex 13/14). Large-scale characterization study of patients tienten entwickelt im Lauf von 5 Jah- with antimitochondrial antibodies but nonesta- Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative blished primary biliary cholangitis. Hepatology ren eine PBC [13]. Diese Rate ist in et- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz 65:152–163 wa mit unseren Ergebnissen in 23 Fäl- (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfäl- len prächolestatischer PBC vergleichbar. tigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe Einschränkend muss angeführt werden, in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern dass alle unsere Patienten mit Ursodes- Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom- oxycholsäure behandelt wurden und dass mons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen ein häufigerer Übergang in eine PBC oh- vorgenommen wurden. ne diese Therapie prinzipiell denkbar wä- re. Zusammenfassend deckensichdemo- Literatur graphische Daten und auch das Anspre- 1. Kaplan MM, Gershwin ME (2005) Primary biliary chen auf die Therapie mit Ursodesoxy- cirrhosis.NEnglJMed353:1261–1273 cholsäure unserer gut charakterisierten 2. Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Kohorte mit den bisher publizierten Stu- Jones DE, Lindor K, Ma X et al (2015) Changing nomenclature for PBC: From „cirrhosis“ to dien. Wesentliche Unterschiede zur Lite- „cholangitis“.Hepatology62:1620–1622 ratur sind eine deutlich niedrigere AP bei 3. EASL Clinical Practice Guidelines (2009) Manage- der Erstdiagnose und – wahrscheinlich ment of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51:237–267 auch dadurch bedingt – ein besseres Out- 4. Ludwig J, Dickson ER, McDonald GS(1978) Staging come. Bei einer Erhöhung der AP über of chronic nonsuppurative destructive cholangitis dem 4-Fachen der Norm bei Erstdiagno- (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows ArchAPatholAnatHistol379:103–112 se war bei unseren Fällen das Aurft eten 5. Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A, Gaouar einerLeberzirrhosedeutlichwahrschein- F, Wendum D, Chazouilleres O, Poupon R (2012) licher, während ein inadäquates Anspre- Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary chen auf Ursodesoxycholsäure nicht mit biliarycirrhosis.Hepatology56:198–208 vermehrtem Aurft eten einer Zirrhose as- 6. European Association for the Study of the Liver soziiertwar.SoweitvondenGrazerDaten (2017) Electronic address eee, European Associa- tion for the Study of the L. EASL Clinical Practice auf Österreich geschlossen werden kann, Guidelines: The diagnosis and management of scheint die PBC hierzulande milder zu patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol verlaufen als in anderen geographischen 67:145–172 7. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf Regionen. JV, James OF (2002) Survival and symptom progression in a geographically based cohort of 62 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018

Journal

Journal für Gastroenterologische und Hepatologische ErkrankungenSpringer Journals

Published: May 24, 2018

References

You’re reading a free preview. Subscribe to read the entire article.


DeepDyve is your
personal research library

It’s your single place to instantly
discover and read the research
that matters to you.

Enjoy affordable access to
over 18 million articles from more than
15,000 peer-reviewed journals.

All for just $49/month

Explore the DeepDyve Library

Search

Query the DeepDyve database, plus search all of PubMed and Google Scholar seamlessly

Organize

Save any article or search result from DeepDyve, PubMed, and Google Scholar... all in one place.

Access

Get unlimited, online access to over 18 million full-text articles from more than 15,000 scientific journals.

Your journals are on DeepDyve

Read from thousands of the leading scholarly journals from SpringerNature, Elsevier, Wiley-Blackwell, Oxford University Press and more.

All the latest content is available, no embargo periods.

See the journals in your area

DeepDyve

Freelancer

DeepDyve

Pro

Price

FREE

$49/month
$360/year

Save searches from
Google Scholar,
PubMed

Create lists to
organize your research

Export lists, citations

Read DeepDyve articles

Abstract access only

Unlimited access to over
18 million full-text articles

Print

20 pages / month

PDF Discount

20% off