IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange übersehenen Krankheitsbildes

IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange übersehenen Krankheitsbildes Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen 1 2 1 Internist 2018 · 59:560–566 T. Herta ·J. Verheij · U. Beuers https://doi.org/10.1007/s00108-018-0431-4 Department of Gastroenterology and Hepatology and Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Online publiziert: 16. Mai 2018 Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande © Der/die Autor(en) 2018 Department of Pathology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande Redaktion M.P. Manns, Hannover IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange übersehenen Krankheitsbildes DieImmunglobulin-G4-assoziierteCho- Die IAC ist die hepatobiliäre Mani- Epidemiologie langitis (IAC) ist eine autoimmun ver- festation der sogenannten IgG4-assozi- mittelte entzündliche Erkrankung der ierten Erkrankung, einer entzündlich- Angesichts der Seltenheit der IAC gibt es Gallenwege, die durch typische histopa- fibrosierenden Systemerkrankung unbe- bisher kaum valide Daten zur Inzidenz thologische Veränderungen und einen kannter Ursache, die sich aufgrund ei- undPrävalenz.Esbestehteineausgepräg- häufig erhöhten IgG4-Plasmaspiegel ner Vielzahl möglicher Organbeteiligun- te Koinzidenz von IAC und AIP: Mehr als gekennzeichnet ist [1]. Als histopatholo- gen klinisch sehr unterschiedlich äußern 50 % der Patienten mit AIP haben eine gische Veränderungen finden sich eine kann [4]. Zumeist tritt die IAC gemein- IAC und mehr als 90 % der Patienten Infiltration der Gallengangswand mit sam mit einer Autoimmunpankreatitis mit IAC eine AIP [1]. Daher bildet eine IgG4 -B-Lymphozyten und -Plasma- (AIP) Typ 1 auf, der pankreatischen Ma- landesweite Erhebung aus Japan über die zellen, eine obliterative Phlebitis sowie nifestationderIgG4-assoziiertenErkran- Häufigkeit der AIP aus dem Jahr 2012 in- eine wagenradähnliche storiforme Fi- kung [1]. Darüber hinaus können in un- direkt auch die IAC ab. Die jährliche Inzi- brose. Die IAC kann mit der Bildung terschiedlicherHäufigkeitunteranderem denz der AIP konnte auf 0,9 pro 100.000 tumorähnlicher Raumforderungen – folgende Strukturen betroffen sein: Einwohner und die Gesamtprävalenz auf insbesondere im Hilusbereich – sowie 4 Hypophyse 2,2 pro 100.000 Einwohner beziffert wer- mit Strikturen im Verlauf der Gallenwe- 4 Orbita den [5]. Ob diese Zahlen auch für den ge einhergehen und stellt eine wichtige 4 Speichel- und Tränendrüsen europäischen Raum zutreffen, ist unbe- Differenzialdiagnose zum cholangiozel- 4 Schilddrüse kannt. Darüberhinaus ist wahrscheinlich lulären Karzinom bzw. zur primär oder 4 Lunge sowohl die IAC als auch die AIP deutlich sekundär sklerosierenden Cholangitis 4 Lymphknoten unterdiagnostiziert, da allgemein verfüg- (PSC bzw. SSC) dar [1, 2]. 4 Niere bare, exakte diagnostische Marker bisher 4 Ureter fehlen. 4 Prostata Bei später Diagnose oder 4 Testis Typische Patientenmerkmale insuffizienter Therapie sind 4 Gefäßsystem (Aortitis) irreversible Komplikationen 4 Magen Die überwiegende Mehrzahl der Patien- möglich 4 Darmtrakt ten sind mit 80–85 % Männer im Alter 4 Retroperitoneum (Retroperitonealfi- vonüber50Jahren[1], die beruflich über brose) einen längeren Zeitraum (>1 Jahr) en- In der Regel spricht die Erkrankung sehr gen Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölpro- gut auf eine Prednisolonbehandlung an, Die Liste der bekannten Organmanifes- dukten, Farbstoffen oder Industriegasen bei protrahiertem Verlauf durch späte tationen nimmt weiter zu. Sowohl ein hatten („blue-collar worker“; [6]). Häufig Diagnosestellung oder eine insuffiziente zeitgleicher als auch sequenzieller Befall berichten die Patienten über allergische Therapie kann es jedoch zu irreversiblen zur IAC wird beobachtet [4]. oder atopische Beschwerden (40–60 %; Komplikationen bis hin zur Ausbildung [7]). einer Leberzirrhose und zum Leberver- Die klinische Vorstellung erfolgt in sagenkommen[3]. der Regel mit Verschlussikterus und Gewichtsverlust, eventuell verbunden 560 Der Internist 6 · 2018 Autoimmunpankreatitis Typ 1 IgG4-assoziierte Cholangitis Striktur(en) der intra- oder extrahepatischen Gallengänge oder des Klinischer Verdacht auf eine Pankreaserkrankung Pankreasgangs, mit: Typische Bildgebung für AIP + Keine AIP-typische Vorangegangene Resektion eines der folgenden Kriterien: Bildgebung oder Biopsie des Pankreas oder Typische Bildgebung für AIP + 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel der Gallengänge mit AIP/IAC- erhöhter IgG4-Serumspiegel typischen Veränderungen 2. Beteiligung weiterer Organe 3. Passende Histologie aus FNA Ausschluss Pankreaskarzinom Mindestens zwei der folgenden Kriterien: Diagnose einer AIP Diagnose einer IAC 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel 2. Hinweisende Pankreasbildgebung Eines der folgenden Kriterien: 3. Weitere Organmanifestation(en) 4. Gallengangsbiopsie mit > 10 IgG4 - 1. IgG4-Serumspiegel >2-fache ONG Zellen pro Hauptgesichtsfeld 2. (Histologisch) bewiesene weitere Organmanifestation der IgG4- Zusammen mit folgenden Kriterien assoziierten Ekrankung Ansprechen nach 2-wöchiger nach 4 Wochen adäquater adäquater Steroidbehandlung: Steroidbehandlung: Zwei der folgenden Kriterien: 1. Signifikanter Abfall des IgG4- 1. Deutliche Rückbildung der Im Falle eines Nichtansprechens Serumspiegels Gallengangsstrikturen 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel auf eine Steroidbehandlung: 2. Deutliche Rückbildung der 2. Leberwerte <2-fache ONG 2. Klinischer oder radiologischer Strikturen und/oder 3. Signifikanter Abfall des IgG4- Verdacht auf eine weitere 1. Steroide ausschleichen! Raumforderungen (CT, Serumspiegels und des CA 19-9 Organmanifestation der IgG4- 2. Erneute Malignomdiagnostik Ultraschall, MRCP) assoziierten Erkrankung 3. Passende Histologie aus FNA Abb. 1 8 HISORt-Kriterien (Histologie, Bildgebung, Serologie, weitere Organmanifestationen, Therapieansprechen) zur Dia- gnostikeinerAIPund/oderIAC.AIPAutoimmunpankreatitis;CA 19-9„carbohydrateantigen19-9“;CTComputertomographie; FNA Feinnadelaspiration; IgG4 Immunglobulin G4; IAC IgG4-assoziierte Cholangitis; MRCP Magnetresonanzcholangiopan- kreatikographie; ONG obere Normgrenze. (Adaptiert nach [22, 35]) mit Juckreiz [1]. Steatorrhö und/oder Aus diesem Grund wurden verschie- Laborparameter Diabetes deuten auf eine Mitbeteiligung dene Diagnosealgorithmen entwickelt, des Pankreas hin. Die Patienten sollten von denen die sogenannten HISORt- Laborchemisch imponiert in der Regel zudem gezielt nach weiteren Organ- Kriterien heute als diagnostischer Stan- eine Cholestasekonstellation (alkali- manifestationen der IgG4-assoziierten dard angesehen werden [1, 9]. Der Name sche Phosphatase, γ-Glutamyltransfera- Erkrankung gefragt werden, beispiels- HISORt setzt sich aus den Einzelkriterien se und Bilirubin zumeist stark erhöht) weise nach einer Schwellung im Bereich zusammen: mit milder Transaminasereaktion (Ala- der Speichel- oder Tränendrüsen und 4 Histologie (H) nin-Aminotransferase, Aspartat-Ami- nach urogenitalen Beschwerden [4]. 4 Bildgebung („imaging“ [I]) notransferase; [2]). 4 Serologie (S; insbesondere IgG4- DerIgG4-Serumspiegelistbei75–80 % Serumspiegel) der Patienten erhöht (>140 mg/dl). Er Diagnostik 4 Weitere Organmanifestationen der erlaubt jedoch nur bei einer Erhöhung Klinisch ist die IAC zumeist schwer von IgG4-assoziierten Erkrankung (O) über das 4-fache der oberen Normgrenze einer malignen bzw. primär oder sekun- 4 Therapieansprechen („response to (ONG) die Diagnose einer IAC, da die där sklerosierenden Erkrankung im Be- treatment“ [Rt]) PSC, das cholangiozelluläre Karzinom reich der Gallenwege bzw. des Pankreas und das Pankreaskarzinom in 10–15 % unterscheidbar. Jeder dritte Patient mit Eine Übersicht zum diagnostischen Vor- der Fälle ebenfalls mit einem moderat einer IAC oder AIP wird vor Diagno- gehen bietet . Abb. 1.ImFolgenden wer- erhöhten IgG4-Spiegel einhergehen (<4- sestellung aufgrund eines Malignomver- den einzelneKriterien sowieneuebio- fache ONG; [10, 11]). Bis zu 60 % der dachts einer ausgedehnten viszeralchir- chemische Marker, die bisher nicht im Patienten weisen einen Immunglobu- urgischen Operation (Duodenopankrea- Algorithmus verankert sind, näher er- lin-E(IgE)-Serumspiegel oberhalb der tektomie nach Kausch und Whipple, He- läutert. Normgrenze auf (>125 kU/ml) und bis mihepatektomie) unterzogen, die nicht zu 38 % eine Eosinophilie im Differen- notwendig ist [8]. zialblutbild [7]. Der Internist 6 · 2018 561 Zusammenfassung · Abstract Serummarker wie der Rheumafak- Internist 2018 · 59:560–566 https://doi.org/10.1007/s00108-018-0431-4 © Der/die Autor(en) 2018 tor und antinukleäre Antikörper (ANA) können ebenfalls positiv sein, wobei die T. Herta · J. Verheij · U. Beuers Sensitivität und Spezifität dieser Marker insgesamt niedrig sind [12]. Der Tu- IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange mormarker „carbohydrate antigen 19- übersehenen Krankheitsbildes 9“ (CA 19-9) ist zur Abgrenzung eines Zusammenfassung Cholangio- oder Pankreaskarzinoms cholangiozellulären Karzinom schwierig. Die Die Immunglobulin-G4-assoziierte Cholangi- ungeeignet, da Patienten mit einer IAC HISORt-Kriterien (Histologie, Bildgebung, tis (IAC) ist die hepatobiliäre Manifestation zum Teil deutlich erhöhte Serumspiegel Serologie, weitere Organmanifestationen, der IgG4-assoziierten Erkrankung, einer >1000 IU/ml (ONG 37 IU/ml) aufweisen Therapieansprechen) sind der Standardal- autoimmunvermitteltenentzündlich-fibrosie- [2]. gorithmus zur Diagnose einer IAC. Der IgG4- renden Systemerkrankung, die mit zumeist Serumspiegel ist diagnostisch aussagekräftig, erhöhtem IgG4-Serumspiegel und typischen wenn er über dem 4-fachen der oberen histopathologischen Veränderungen in Bildgebung und Endoskopie Normgrenze liegt. Die Bestimmung des den betroffenen Organen einhergeht. Die IgG4/IgG-RNA-Quotienten im Blut mithilfe IAC tritt in über 90 % der Fälle mit einer In der Cholangiographie mit endosko- der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion Autoimmunpankreatitis (AIP) Typ 1 auf, der pischer retrograder Cholangiopankrea- erlaubt eine exakte Diagnosestellung und pankreatischen Manifestation der IgG4- befindet sich aktuell in der klinischen tikographie bzw. Magnetresonanzchol- assoziierten Erkrankung. Patienten mit Erprobung. Die Erkrankung spricht sehr gut einer IAC sind zu 80–85 % Männer im Alter angiopankreatikographie oder in der auf eine Therapie mit Kortikosteroiden an. über 50 Jahren, die sich mit Ikterus und i. v.-Kontrastmittel-gestützten Compu- Rezidive sind häufig. In der Mehrzahl der Fälle Gewichtsverlust vorstellen. Auffallend häufig tertomographie können sich Strikturen berichten sie über einen meist beruflichen ist eine niedrig dosierte Langzeitbehandlung der Gallengänge mit Wandverdickun- Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölprodukten, mit Prednisolon oder Azathioprin notwendig. gen und proximaler Gangdilatation oder Farbstoffen oder Industriegasen („blue-collar Schlüsselwörter worker“). Klinisch sowie bildgebend (biliäre malignomsuspekte Raumforderungen Immunglobulin G4 · Primär sklerosierende Strikturen oder Raumforderungen) ist eine mit lokoregionärer Lymphadenopathie Cholangitis · Cholangiozelluläres Karzinom · Abgrenzung zu einer primär oder sekundär darstellen [13, 14]. Abhängig von der Annexin A11 · Kortikosteroide sklerosierenden Cholangitis oder einem Lokalisation und Ausprägung der Lä- sionen ergeben sich unterschiedliche Differenzialdiagnosen, die bildgebend IgG4-associated cholangitis – clinical presentation of an häufig nicht sicher von einer IAC un- overlooked disease entity terscheidbar sind (. Abb. 2 und 3). Ein Abstract indirekter Hinweis für das Vorliegen ei- HISORt criteria are used for diagnosing IgG4-associated cholangitis (IAC) is the hepa- ner IAC ist eine extrabiliäre Beteiligung IAC and comprise histologic and imaging tobiliary manifestation of immunoglobulin insbesondere des Pankreas. Typisch ist findings, serum IgG4, organ manifestation G4-related disease, which is an immune- ein diffus verbreitertes, wurstartig ge- pattern and response to immunosuppressive mediated fibroinflammatory systemic formtes Organ mit ödematösem Aspekt therapy. Serum IgG4 levels are of diagnostic disorder characterised by often elevated IgG4 value when it is above 4 times the upper serum levels and typical histopathological des umgebenden Fettgewebes (Halo) limit of normal. Determination of the blood findings in affected tissues. IAC is frequently und multifokalen Strikturen des Duc- IgG4/IgG mRNA ratio using quantitative (>90%) accompanied by autoimmune tus pancreaticus [14]. Es können sich polymerase chain reaction (qPCR) is an pancreatitis type 1 (AIP), which is the jedoch auch (multi-)fokale karzinomsu- accurate diagnostic tool currently under pancreatic manifestation of immunoglobulin spekte Raumforderungen im Kopf- und clinical validation. The majority of patients G4-related disease. In 80–85% of the cases show an excellent response to corticosteroid patients with IAC are male, above 50 years of Schwanzbereich darstellen. therapy. Symptom recurrence, however, is age and present with jaundice and weight common making long-term treatment with loss. A remarkable percentage of patients Histologie low-dose prednisolone and/or azathioprine with IAC has a history of long-term exposure frequently necessary. to solvents, oil products and other organic Cholangioskopisch gewonnene Gallen- agents representing so-called “blue-collar Keywords gangsbiopsate oder ultraschallgestützte workers”. Clinical features and imaging (i.e. Immunoglobulin G4 · Primary sclerosing strictures or mass-forming lesions in the Leberbiopsate zeigen oft eine charakte- cholangitis · Cholangiocarcinoma · Annexin biliary tract) may mimic other biliary diseases, ristische lymphoplasmazelluläre Infiltra- such as primary or secondary sclerosing A11 · Corticosteroids tion (vor allem IgG4 -B-Lymphozyten/ cholangitis and cholangiocarinoma. The Plasmazellen, CD4 -T-Lymphozyten und eosinophile Granulozyten) mit ob- literativer Phlebitis und insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine storiform angeordnete Fibrosierung (. Abb. 4;[15]). 562 Der Internist 6 · 2018 chen Darmerkrankung vergesellschaet ft [9]. Beides trifft nicht für die IAC zu, die Typ 1: distale Striktur des Ductus choledochus, DD: Pankreaskarzinom, distales häufig einhergehend mit AIP cholangiozelluläres Karzinom, dafür wie bereits ausgeführt in über 90 % chronische Pankreatitis der Fälle mit einer Pankreasbeteiligung Typ 2: diffuser intrahepatischer Befall und distale DD: wie Typ 1, zusätzlich PSC einhergeht. Etwa 10 % der Patienten mit Striktur des Ductus choledochus PSC weisen einen erhöhten IgG4-Serum- Typ 3: hiläre Striktur/Raumforderung und distale DD: wie Typ 1, zusätzlich hiläres spiegel auf, der jedoch nicht das 4-fache Striktur des Ductus choledochus cholangiozelluläres Karzinom (Klatskin-Tumor) der ONG übersteigt [11]. Typ 4: lediglich hiläre Striktur oder Raumforderung DD: hiläres cholangiozelluläres Ein diagnostischer Hinweis für das Karzinom (Klatskin-Tumor) Vorliegen einer PSC kann der Nachweis von perinukleären antineutrophilen zy- toplasmatischenAntikörpern(p-ANCA) Abb. 2 8 KlassifikationderIgG4-assoziiertenCholangitis nachcholangiographischerDarstellungmit sein, der bei etwa 40–90 % der Patienten den wichtigsten Differenzialdiagnosen. AIP Autoimmunpankreatitis; DD Differenzialdiagnose; PSC mit PSC und unter 10 % der Patienten primär sklerosierende Cholangitis mit IAC positiv ist. Histologisch zeigt sich bei der PSC zumeist ein zwiebel- Diagnostisch wichtig ist die Anzahl Die Anwendung des NGS zur Diag- schalenartiges Fibrosierungsmuster um der IgG4 -Zellen, da auch Biopsate von nostik einer IAC ist sehr exakt, jedoch dieGallengänge,eventuellverbundenmit Patienten mit einer PSC oder einem cho- kosten- und zeitintensiv und somit nicht einer periportalen Sklerose. Ein wichti- langiozellulären Karzinom IgG4 -Zellen praktikabel. Breiter verfügbar und kos- ges Unterscheidungsmerkmal ist darü- enthalten können. Als allgemeiner Kon- tengünstiger ist die Bestimmung des ber hinaus das ausgezeichnete Anspre- sens für das Vorliegen einer IAC gel- IgG4/IgG-RNA-Quotienten im Blut mit chen der IAC auf eine Behandlung mit ten >10 IgG4 -Plasmazellen im Biopsat der quantitativen Polymerase-Kettenre- Kortikosteroiden, die bei der PSC kei- bzw. >50 IgG4 -Plasmazellen im Resek- aktion (qPCR; [19]). nen Effekt zeigen, insofern es sich nicht tat pro mikroskopisches Hauptgesichts- um ein Überlappungssyndrom mit einer feld (400-fache Vergrößerung; [15]). Autoimmunhepatitis handelt [9]. Die diagnostisch vielver- sprechende Bestimmung des Sekundär sklerosierende Diagnostisch wichtig ist die IgG4/IgG-RNA-Quotienten wird Cholangitis Anzahl der IgG4 -Zellen klinisch erprobt Entscheidend für die Diagnose einer SSC Dabei zählt aufgrund der ungleichmäßi- istzunächsteine gründliche Erhebung gen Verteilung der Zellen das Hauptge- Dieser Test erreicht eine Sensitivität von der Patientenanamnese, die das weitere sichtsfeld mit der höchsten Anzahl. Ab- 94 % und Spezifität von 99 % und stellt diagnostische Vorgehen bestimmt. Ana- hängig vom Verteilungstyp der IAC zei- somit ein sehr vielversprechendes diag- mnestische Hinweise für eine SSC sind gen Biopsien aus dem Bereich der Am- nostisches Werkzeug dar, das aktuell kli- unter anderem [20] pulla Vateri eine ähnliche Sensitivität und nisch erprobt wird. 4 ein vorausgegangener Aufenthalt auf Spezifität wie intraduktale Biopsien [16]. einer Intensivstation mit schwerer Sepsis oder Schock („biliary cast Differenzialdiagnostik syndrome“) oder nach Lebertrans- Neue biochemische Marker Die Abgrenzung der IAC von einer PSC, plantation („ischemic type biliary Eine Untersuchung der in Blut und einer SSC oder einem cholangiozellu- lesions“ [ITBL]), Gewebeproben von Patienten mit einer lären Karzinom stellt häufig eine Her- 4 eine Operation an den Gallenwegen IAC nachweisbaren IgG4 -B-Lymphozy- ausforderung dar. Dieser Abschnitt fasst mit Anlage einer biliodigestiven ten durch „next generation sequencing“ wichtige Unterscheidungsmerkmale zu- Anastomose, (NGS) konnte zeigen, dass es sich um sammen. 4 ein bekanntes „acquired immunode- Zellen einiger weniger gereieft r B-Zell- ficiency syndrome“ oder Klone handelt, die sich weder bei gesun- 4 eine Behandlung mit Chemothera- Primär sklerosierende Cholangitis den Kontrollpersonen noch bei Patienten peutika im Bereich der Gallenwege. mit einer PSC oder einem cholangio- Sowohl die PSC als auchdie IAC tritt häu- zellulären Karzinom finden [17]. Diese figer bei männlichen Patienten auf; die Cholangiozelluläres Karzinom Zellenlassensichnach erfolgreicher Be- PSC 2-mal häufiger und die IAC 8-mal handlung nicht mehr nachweisen, wohl häufiger bei Männern als bei Frauen. Die Die Unterscheidung zum cholangiozel- aber im Falle eines Wiederaufflammens PSC ist jedoch in der Regel eine Erkran- lulären Karzinom kann sowohl klinisch der IAC [17, 18]. kung des jungen Mannes (<40 Jahre) und als auch bildgebend und laborchemisch zu 80 % mit einer chronisch-entzündli- (CA 19-9) ausgesprochen schwierig sein, Der Internist 6 · 2018 563 Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen jektion von IgG4 traten diese ebenfalls auf, aber deutlich schwächer. Eine simul- Abb. 3 9 Cholan- tane Verabreichung beider Antikörper giogramm von Pa- zeigte, dass IgG4 die schädigende Wir- tienten mit einer IAC, das dem Bild ei- kung von IgG1 deutlich reduzierte [24]. nes Klatskin Tumors IgG4 scheint also tatsächlich eine IgG1- Bismuth Typ IIIa (a) vermittelte Entzündungsreaktion abzu- bzw. einer PSC (b) schwächen, ist jedoch selbst nicht apa- ähnelt. Alle Läsio- thogen. Dies wird durch die Tatsache nen zeigten sich nach einer Behand- unterstrichen, dass ein Abfall des IgG4- lung mit Predniso- Serumspiegels unter Therapie mit einer lonvollständigrück- klinischen Verbesserung einhergeht [25]. läufig. (Mod. nach Wie bereits im Abschnitt „Diagnos- [22]) tik“ („Neue biochemische Marker“) aus- geführt, ist ein weiterer wichtiger Bau- insbesondere bei Bildung tumorähnli- kleinsten Anteil unter den IgG-Unterein- stein zum Verständnis des Pathomecha- cher Raumforderungen, eventuell sogar heiten aus (<5% des Gesamt-IgG; [23]). nismus der Nachweis von IgG4 -B-Zell- mit lokoregionärer Lymphadenopathie Dieser Anteil verschiebt sich deutlich im Klonen in Blut und befallenen Orga- durch eine IAC. Wie die PSC kann Falle einer chronischen Stimulation des nen von Patienten mit einer IgG4-as- auch das cholangiozelluläre Karzinom Immunsystems und kann bei Patienten soziierten Erkrankung. Diese hochspe- mit einem erhöhten IgG4-Serumspiegel mit einer IgG4-assoziierten Erkrankung zialisierten Klone sind vermutlich für einhergehen, der jedoch im Unterschied mehr als 50 % betragen [22, 23]. Unklar die erhöhten IgG4-Serumspiegel verant- zur IAC nicht das 4-fache der ONG ist die Rolle dieser IgG4-Antikörper im wortlich. Sie haben eine Affinitätsreifung übersteigt [10]. Die Bestimmung des Krankheitsprozess: Besitzen sie selbst durchlaufen, was vermuten lässt, dass IgG4/IgG-RNA-Quotienten mit qPCR pathogene Eigenschaen ft oder werden sie eine Autoimmunreaktion gegen ein erlaubt bei einem Cut-off-Wert >5 % sie kompensatorisch gebildet, um eine bestimmtes (Auto-)Antigen unterhalten als Kriterium für eine IAC eine sichere IgG1-vermittelte Entzündungsreaktion [17]. Eine kürzlich veröffentlichte Stu- Abgrenzung zum cholangiozellulären abzuschwächen? die unserer Arbeitsgruppe demaskierte Karzinom, ist aber bisher nicht routine- IgG4-Antikörper besitzen spezielle das Protein Annexin A11 als erstes spe- mäßig verfügbar [19]. Eigenschaften, die sie von anderen IgG- zifisches Autoantigen der IAC. Sowohl Gelingt die Gewinnung eines aussa- Subklassen unterscheiden [23]. Durch IgG4- als auch IgG1-Antikörper von Pa- gekräift gen Biopsats mit Nachweis von diefehlendeBindung an den Komple- tienten mit einer IAC/AIP erkennen An- Tumorgewebe (in der Regel adenokarzi- mentfaktor C1q und die niedrige Affini- nexin A11 an zwei Epitopen, wobei IgG4 nomatös), so ist die Diagnose eindeutig tät zum Fcγ-Rezeptor können sie keine die Bindung von IgG1 kompetitiv hemmt [21]. Sind die Untersuchungsergebnisse immunvermittelte Komplementreakti- [26]. Dabei scheint die Expression von nicht konklusiv und besteht weiterhin on auslösen und besitzen eine niedrige AnnexinA11mitdemEntzündungsmus- der dringende Verdacht auf das Vorlie- immunstimulatorische Wirkung. Wahr- ter inbetroffenenOrganen der IgG4- gen einer IAC, kann eine kurzzeitige Kor- scheinlich binden sie zudem an die Fc- assoziierten Erkrankung zu korrelieren tikosteroidbehandlung für 2–4 Wochen Domäne anderer IgG-Subklassen und (https://www.proteinatlas.org). initiiert werden. Eine deutliche Regre- verhindern dadurch deren aktivierenden dienz der Läsionen demaskiert die IAC Effekt auf verschiedene Immunzelltypen. Als erstes spezifisches (s. Abschn. „Behandlung“). Das cholan- Darüber hinaus besitzen sie die einma- Autoantigen der IAC wurde das giozelluläre Karzinom spricht nicht oder lige Fähigkeit, eine schwere und eine Protein Annexin A11 demaskiert lediglich minimal auf Kortikosteroide an leichte Kette mit einem anderen IgG4- [21, 22]. Molekül zu tauschen (Fab-Arm-Aus- tausch), wodurch sie nicht mehr in der Warum und unter welchen Umstän- Lage sind Immunkomplexe zu bilden. den eine B-Zell-dominierte Autoim- Pathophysiologie Eine Injektion des Gesamt-IgG von munreaktion gegen Annexin A11 zur Die Pathogenese der IAC ist weitest- Patienten mit einer IgG4-assoziierten Er- Entstehung einer IgG4-assoziierten Er- gehend unverstanden. Der Name IAC krankung (nicht jedoch von Kontrollper- krankung führt, ist unklar. Eventuell bzw. IgG4-assoziierte Erkrankung leitet sonen)ingesundeMäuselöstespezifische führt eine Langzeitexposition gegen- sich aus dem typischen lymphoplasma- Läsionen in Pankreas und Speicheldrü- über umweltschädlichen Substanzen zellulären IgG4 -Infiltrat in befallenen sen aus, was die wichtige pathogenetische („blue-collar work“) zu einer Konfor- Geweben sowie dem häufig erhöhten Rolle der IgG-Antikörper unterstreicht. mationsänderung und somit zu einer IgG4-Serumspiegel ab. Unter physio- Wurde lediglich IgG1 injiziert, entstan- immunstimulatorischen Wirkung von logischen Umständen macht IgG4 den den vergleichbare Läsionen. Bei einer In- Annexin A11. Auch die mögliche Rolle 564 Der Internist 6 · 2018 Abb. 4 8 Typische histopathologische Merkmale einer IAC. Leberresektat eines Patienten mit Typ 2 (a, b)bzw.Typ4(c)IAC. a Dichtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat (grüner Pfeil) mit vereinzelten eosinophilen Granulozyten (*). Angedeutet storifor- mes Fibrosierungsmuster(grüner Kreis).b Dichtes Infiltrat mitIgG4+Plasmazellen(braun gefärbt),>50proHauptgesichtsfeld im Resektat. c Obliterative Phlebitis (grünerPfeil) genetischer Faktoren ist bisher ungeklärt über 4 Wochen verwendet, woran sich depletiert(1000 mg Rituximabi. v. inWo- [22]. eine schrittweise Dosisreduktion (5 mg che 0, Woche 2 und nach 3–6 Monaten; Neben B-Lymphozyten finden sich alle 2 Wochen) anschließt [29]. Bei [31]). Im Hinblick auf die hohen Thera- vermehrt weitere Immunzelltypen wie Patienten mit Risikokonstellation für piekosten und das mögliche Nebenwir- eosinophile Granulozyten, Makropha- Prednisolonnebenwirkungen (bekannte kungsprofil sollte Rituximab nach der- genund vorallem CD4 -T-Lymphozyten Osteoporose, Diabetes mellitus) soll- zeitiger Studienlage für Patienten ohne in befallenen Organen [22]. Die singuläre te eine niedrig dosierte Induktion mit suffizientes Ansprechen auf Prednisolon Rolle dieser Zelltypen ist noch nicht ver- 10–20 mg/Tag erwogen werden. Diese oder mit absoluten Kontraindikationen standen. Wahrscheinlich liegt der IgG4- hat ein vergleichbares Therapieanspre- gegen Prednisolon reserviert bleiben. Ri- assoziierten Erkrankung ein komplexes chen gezeigt [30]. tuximab kann unter anderem eine Im- Zusammenspiel verschiedener Immun- munschwäche induzieren und so latente zellklassen zugrunde. Regulatorische Virusinfektionen,beispielsweise mitdem Trotz des sehr guten An- T-Zellen scheinen die Expansion der JC-Virus oder Hepatitis-B-Virus, indu- sprechens auf die Initialtherapie pathogenen B-Zell-Klone sowie ihren zieren. Des Weiteren besteht das Risiko ist ein Wiederauftreten der IAC Klassenwechsel zu IgG4 zu stimulieren schwerer Infusionsreaktionen. häufig [27]. Zudem wirken sie aktivierend auf Fibroblasten und unterstützen somit Verlauf die typische Fibrosierung in befallenen Geweben [28]. Trotz des sehr guten Ansprechens der Wird die IAC rechtzeitig erkannt und meisten Patienten auf die Initialtherapie konsequent behandelt, ist die Lebenser- zeigen 30–50 % ein Wiederaurft eten der wartung der Patienten in der Regel nicht Behandlung IAC, häufigim Zeitraumvon biszu eingeschränkt [32]. Ob die IAC im Ver- Die IAC spricht im Gegensatz zur PSC 6 Monaten nach Beendigung der Pred- lauftatsächlichmiteinem erhöhtenMali- oder zum cholangiozellulären Karzi- nisolongabe [1]. Aus diesem Grund wird gnomrisiko einhergeht [33, 34], ist bisher nom in der Regel ausgezeichnet auf eine niedrig dosierte Langzeitbehand- nicht eindeutig geklärt und muss Gegen- eine immunsuppressive Behandlung an. lung mit Prednisolon (2,5–5 mg/Tag) stand prospektiver Studien mit adäqua- Bis zu 97 % der Patienten zeigen nach und/oder Azathioprin (1–2 mg/kgKG ter Kontrollgruppe sein. Wichtig ist ein einer 3-monatigen Induktionstherapie pro Tag) empfohlen, wobei der notwen- engmaschiges Monitoring der Patienten mit Prednisolon eine partielle und etwa dige Zeitraum bisher nicht eindeutig auf mögliche Langzeitnebenwirkungen zwei Drittel eine vollständige Remission definiert werden konnte; er sollte sich der Kortikosteroidtherapie, wie Diabe- der Erkrankung mit Normalisierung der an den Richtlinien für die Autoimmun- tes, Osteoporose oder opportunistische Leberwerte, vollständiger Rückbildung hepatitis orientieren [1, 9]. Infektionen. aller Strikturen und Raumforderungen, Bei Nichtansprechen auf die Thera- Verschwinden der IgG4 -B-Lympho- pie muss die Diagnose überprüft werden. Fazit für die Praxis zyten und Normalisierung des IgG4- Bestätigt sich der Verdacht auf das Vor- Serumspiegels [1]. Die Behandlung soll- liegen einer IAC, kann ein Therapiever- 4 Die IgG4-assoziierte Cholangitis ist te unmittelbar nach Diagnosestellung such mit dem monoklonalen Antikör- die hepatobiliäre Manifestation der beginnen. Zumeist wird initial eine per Rituximab unternommen werden, IgG4-assoziierten systemischen Er- Prednisolondosis von 30 bis 40 mg/Tag der selektiv CD20 -B-Zell-Populationen krankung.In über 90% derFälle geht Der Internist 6 · 2018 565 Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin sie mit einer klinisch oft inapparenten Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle Immunol134(3):679–687 Autoimmunpankreatitis Typ 1 einher. ordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom- 19. Doorenspleet ME et al (2016) Immunoglobulin 4 Der typische Patient ist männlich, mons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen G4(+) B-cell receptor clones distinguish immu- vorgenommen wurden. noglobulin G 4-related disease from primary >50 Jahre alt und stellt sich mit sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic schmerzlosem Ikterus, Gewichtsver- malignancies.Hepatology64(2):501–507 lust sowie gegebenenfalls Steatorrhö 20. Abdalian R, Heathcote EJ (2006) Sclerosing cho- Literatur langitis: a focus on secondary causes. Hepatology und/oder Diabetes mellitus vor. 44(5):1063–1074 1. Ghazale A et al (2008) Immunoglobulin G4- Beruflich hatte er oft Kontakt mit 21. 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IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange übersehenen Krankheitsbildes

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Springer Journals
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Copyright © 2018 by The Author(s)
Subject
Medicine & Public Health; Internal Medicine; General Practice / Family Medicine; Cardiology; Gastroenterology; Hepatology; Nephrology
ISSN
0020-9554
eISSN
1432-1289
D.O.I.
10.1007/s00108-018-0431-4
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Abstract

Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen 1 2 1 Internist 2018 · 59:560–566 T. Herta ·J. Verheij · U. Beuers https://doi.org/10.1007/s00108-018-0431-4 Department of Gastroenterology and Hepatology and Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Online publiziert: 16. Mai 2018 Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande © Der/die Autor(en) 2018 Department of Pathology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande Redaktion M.P. Manns, Hannover IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange übersehenen Krankheitsbildes DieImmunglobulin-G4-assoziierteCho- Die IAC ist die hepatobiliäre Mani- Epidemiologie langitis (IAC) ist eine autoimmun ver- festation der sogenannten IgG4-assozi- mittelte entzündliche Erkrankung der ierten Erkrankung, einer entzündlich- Angesichts der Seltenheit der IAC gibt es Gallenwege, die durch typische histopa- fibrosierenden Systemerkrankung unbe- bisher kaum valide Daten zur Inzidenz thologische Veränderungen und einen kannter Ursache, die sich aufgrund ei- undPrävalenz.Esbestehteineausgepräg- häufig erhöhten IgG4-Plasmaspiegel ner Vielzahl möglicher Organbeteiligun- te Koinzidenz von IAC und AIP: Mehr als gekennzeichnet ist [1]. Als histopatholo- gen klinisch sehr unterschiedlich äußern 50 % der Patienten mit AIP haben eine gische Veränderungen finden sich eine kann [4]. Zumeist tritt die IAC gemein- IAC und mehr als 90 % der Patienten Infiltration der Gallengangswand mit sam mit einer Autoimmunpankreatitis mit IAC eine AIP [1]. Daher bildet eine IgG4 -B-Lymphozyten und -Plasma- (AIP) Typ 1 auf, der pankreatischen Ma- landesweite Erhebung aus Japan über die zellen, eine obliterative Phlebitis sowie nifestationderIgG4-assoziiertenErkran- Häufigkeit der AIP aus dem Jahr 2012 in- eine wagenradähnliche storiforme Fi- kung [1]. Darüber hinaus können in un- direkt auch die IAC ab. Die jährliche Inzi- brose. Die IAC kann mit der Bildung terschiedlicherHäufigkeitunteranderem denz der AIP konnte auf 0,9 pro 100.000 tumorähnlicher Raumforderungen – folgende Strukturen betroffen sein: Einwohner und die Gesamtprävalenz auf insbesondere im Hilusbereich – sowie 4 Hypophyse 2,2 pro 100.000 Einwohner beziffert wer- mit Strikturen im Verlauf der Gallenwe- 4 Orbita den [5]. Ob diese Zahlen auch für den ge einhergehen und stellt eine wichtige 4 Speichel- und Tränendrüsen europäischen Raum zutreffen, ist unbe- Differenzialdiagnose zum cholangiozel- 4 Schilddrüse kannt. Darüberhinaus ist wahrscheinlich lulären Karzinom bzw. zur primär oder 4 Lunge sowohl die IAC als auch die AIP deutlich sekundär sklerosierenden Cholangitis 4 Lymphknoten unterdiagnostiziert, da allgemein verfüg- (PSC bzw. SSC) dar [1, 2]. 4 Niere bare, exakte diagnostische Marker bisher 4 Ureter fehlen. 4 Prostata Bei später Diagnose oder 4 Testis Typische Patientenmerkmale insuffizienter Therapie sind 4 Gefäßsystem (Aortitis) irreversible Komplikationen 4 Magen Die überwiegende Mehrzahl der Patien- möglich 4 Darmtrakt ten sind mit 80–85 % Männer im Alter 4 Retroperitoneum (Retroperitonealfi- vonüber50Jahren[1], die beruflich über brose) einen längeren Zeitraum (>1 Jahr) en- In der Regel spricht die Erkrankung sehr gen Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölpro- gut auf eine Prednisolonbehandlung an, Die Liste der bekannten Organmanifes- dukten, Farbstoffen oder Industriegasen bei protrahiertem Verlauf durch späte tationen nimmt weiter zu. Sowohl ein hatten („blue-collar worker“; [6]). Häufig Diagnosestellung oder eine insuffiziente zeitgleicher als auch sequenzieller Befall berichten die Patienten über allergische Therapie kann es jedoch zu irreversiblen zur IAC wird beobachtet [4]. oder atopische Beschwerden (40–60 %; Komplikationen bis hin zur Ausbildung [7]). einer Leberzirrhose und zum Leberver- Die klinische Vorstellung erfolgt in sagenkommen[3]. der Regel mit Verschlussikterus und Gewichtsverlust, eventuell verbunden 560 Der Internist 6 · 2018 Autoimmunpankreatitis Typ 1 IgG4-assoziierte Cholangitis Striktur(en) der intra- oder extrahepatischen Gallengänge oder des Klinischer Verdacht auf eine Pankreaserkrankung Pankreasgangs, mit: Typische Bildgebung für AIP + Keine AIP-typische Vorangegangene Resektion eines der folgenden Kriterien: Bildgebung oder Biopsie des Pankreas oder Typische Bildgebung für AIP + 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel der Gallengänge mit AIP/IAC- erhöhter IgG4-Serumspiegel typischen Veränderungen 2. Beteiligung weiterer Organe 3. Passende Histologie aus FNA Ausschluss Pankreaskarzinom Mindestens zwei der folgenden Kriterien: Diagnose einer AIP Diagnose einer IAC 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel 2. Hinweisende Pankreasbildgebung Eines der folgenden Kriterien: 3. Weitere Organmanifestation(en) 4. Gallengangsbiopsie mit > 10 IgG4 - 1. IgG4-Serumspiegel >2-fache ONG Zellen pro Hauptgesichtsfeld 2. (Histologisch) bewiesene weitere Organmanifestation der IgG4- Zusammen mit folgenden Kriterien assoziierten Ekrankung Ansprechen nach 2-wöchiger nach 4 Wochen adäquater adäquater Steroidbehandlung: Steroidbehandlung: Zwei der folgenden Kriterien: 1. Signifikanter Abfall des IgG4- 1. Deutliche Rückbildung der Im Falle eines Nichtansprechens Serumspiegels Gallengangsstrikturen 1. Erhöhter IgG4-Serumspiegel auf eine Steroidbehandlung: 2. Deutliche Rückbildung der 2. Leberwerte <2-fache ONG 2. Klinischer oder radiologischer Strikturen und/oder 3. Signifikanter Abfall des IgG4- Verdacht auf eine weitere 1. Steroide ausschleichen! Raumforderungen (CT, Serumspiegels und des CA 19-9 Organmanifestation der IgG4- 2. Erneute Malignomdiagnostik Ultraschall, MRCP) assoziierten Erkrankung 3. Passende Histologie aus FNA Abb. 1 8 HISORt-Kriterien (Histologie, Bildgebung, Serologie, weitere Organmanifestationen, Therapieansprechen) zur Dia- gnostikeinerAIPund/oderIAC.AIPAutoimmunpankreatitis;CA 19-9„carbohydrateantigen19-9“;CTComputertomographie; FNA Feinnadelaspiration; IgG4 Immunglobulin G4; IAC IgG4-assoziierte Cholangitis; MRCP Magnetresonanzcholangiopan- kreatikographie; ONG obere Normgrenze. (Adaptiert nach [22, 35]) mit Juckreiz [1]. Steatorrhö und/oder Aus diesem Grund wurden verschie- Laborparameter Diabetes deuten auf eine Mitbeteiligung dene Diagnosealgorithmen entwickelt, des Pankreas hin. Die Patienten sollten von denen die sogenannten HISORt- Laborchemisch imponiert in der Regel zudem gezielt nach weiteren Organ- Kriterien heute als diagnostischer Stan- eine Cholestasekonstellation (alkali- manifestationen der IgG4-assoziierten dard angesehen werden [1, 9]. Der Name sche Phosphatase, γ-Glutamyltransfera- Erkrankung gefragt werden, beispiels- HISORt setzt sich aus den Einzelkriterien se und Bilirubin zumeist stark erhöht) weise nach einer Schwellung im Bereich zusammen: mit milder Transaminasereaktion (Ala- der Speichel- oder Tränendrüsen und 4 Histologie (H) nin-Aminotransferase, Aspartat-Ami- nach urogenitalen Beschwerden [4]. 4 Bildgebung („imaging“ [I]) notransferase; [2]). 4 Serologie (S; insbesondere IgG4- DerIgG4-Serumspiegelistbei75–80 % Serumspiegel) der Patienten erhöht (>140 mg/dl). Er Diagnostik 4 Weitere Organmanifestationen der erlaubt jedoch nur bei einer Erhöhung Klinisch ist die IAC zumeist schwer von IgG4-assoziierten Erkrankung (O) über das 4-fache der oberen Normgrenze einer malignen bzw. primär oder sekun- 4 Therapieansprechen („response to (ONG) die Diagnose einer IAC, da die där sklerosierenden Erkrankung im Be- treatment“ [Rt]) PSC, das cholangiozelluläre Karzinom reich der Gallenwege bzw. des Pankreas und das Pankreaskarzinom in 10–15 % unterscheidbar. Jeder dritte Patient mit Eine Übersicht zum diagnostischen Vor- der Fälle ebenfalls mit einem moderat einer IAC oder AIP wird vor Diagno- gehen bietet . Abb. 1.ImFolgenden wer- erhöhten IgG4-Spiegel einhergehen (<4- sestellung aufgrund eines Malignomver- den einzelneKriterien sowieneuebio- fache ONG; [10, 11]). Bis zu 60 % der dachts einer ausgedehnten viszeralchir- chemische Marker, die bisher nicht im Patienten weisen einen Immunglobu- urgischen Operation (Duodenopankrea- Algorithmus verankert sind, näher er- lin-E(IgE)-Serumspiegel oberhalb der tektomie nach Kausch und Whipple, He- läutert. Normgrenze auf (>125 kU/ml) und bis mihepatektomie) unterzogen, die nicht zu 38 % eine Eosinophilie im Differen- notwendig ist [8]. zialblutbild [7]. Der Internist 6 · 2018 561 Zusammenfassung · Abstract Serummarker wie der Rheumafak- Internist 2018 · 59:560–566 https://doi.org/10.1007/s00108-018-0431-4 © Der/die Autor(en) 2018 tor und antinukleäre Antikörper (ANA) können ebenfalls positiv sein, wobei die T. Herta · J. Verheij · U. Beuers Sensitivität und Spezifität dieser Marker insgesamt niedrig sind [12]. Der Tu- IgG4-assoziierte Cholangitis – klinische Präsentation eines lange mormarker „carbohydrate antigen 19- übersehenen Krankheitsbildes 9“ (CA 19-9) ist zur Abgrenzung eines Zusammenfassung Cholangio- oder Pankreaskarzinoms cholangiozellulären Karzinom schwierig. Die Die Immunglobulin-G4-assoziierte Cholangi- ungeeignet, da Patienten mit einer IAC HISORt-Kriterien (Histologie, Bildgebung, tis (IAC) ist die hepatobiliäre Manifestation zum Teil deutlich erhöhte Serumspiegel Serologie, weitere Organmanifestationen, der IgG4-assoziierten Erkrankung, einer >1000 IU/ml (ONG 37 IU/ml) aufweisen Therapieansprechen) sind der Standardal- autoimmunvermitteltenentzündlich-fibrosie- [2]. gorithmus zur Diagnose einer IAC. Der IgG4- renden Systemerkrankung, die mit zumeist Serumspiegel ist diagnostisch aussagekräftig, erhöhtem IgG4-Serumspiegel und typischen wenn er über dem 4-fachen der oberen histopathologischen Veränderungen in Bildgebung und Endoskopie Normgrenze liegt. Die Bestimmung des den betroffenen Organen einhergeht. Die IgG4/IgG-RNA-Quotienten im Blut mithilfe IAC tritt in über 90 % der Fälle mit einer In der Cholangiographie mit endosko- der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion Autoimmunpankreatitis (AIP) Typ 1 auf, der pischer retrograder Cholangiopankrea- erlaubt eine exakte Diagnosestellung und pankreatischen Manifestation der IgG4- befindet sich aktuell in der klinischen tikographie bzw. Magnetresonanzchol- assoziierten Erkrankung. Patienten mit Erprobung. Die Erkrankung spricht sehr gut einer IAC sind zu 80–85 % Männer im Alter angiopankreatikographie oder in der auf eine Therapie mit Kortikosteroiden an. über 50 Jahren, die sich mit Ikterus und i. v.-Kontrastmittel-gestützten Compu- Rezidive sind häufig. In der Mehrzahl der Fälle Gewichtsverlust vorstellen. Auffallend häufig tertomographie können sich Strikturen berichten sie über einen meist beruflichen ist eine niedrig dosierte Langzeitbehandlung der Gallengänge mit Wandverdickun- Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölprodukten, mit Prednisolon oder Azathioprin notwendig. gen und proximaler Gangdilatation oder Farbstoffen oder Industriegasen („blue-collar Schlüsselwörter worker“). Klinisch sowie bildgebend (biliäre malignomsuspekte Raumforderungen Immunglobulin G4 · Primär sklerosierende Strikturen oder Raumforderungen) ist eine mit lokoregionärer Lymphadenopathie Cholangitis · Cholangiozelluläres Karzinom · Abgrenzung zu einer primär oder sekundär darstellen [13, 14]. Abhängig von der Annexin A11 · Kortikosteroide sklerosierenden Cholangitis oder einem Lokalisation und Ausprägung der Lä- sionen ergeben sich unterschiedliche Differenzialdiagnosen, die bildgebend IgG4-associated cholangitis – clinical presentation of an häufig nicht sicher von einer IAC un- overlooked disease entity terscheidbar sind (. Abb. 2 und 3). Ein Abstract indirekter Hinweis für das Vorliegen ei- HISORt criteria are used for diagnosing IgG4-associated cholangitis (IAC) is the hepa- ner IAC ist eine extrabiliäre Beteiligung IAC and comprise histologic and imaging tobiliary manifestation of immunoglobulin insbesondere des Pankreas. Typisch ist findings, serum IgG4, organ manifestation G4-related disease, which is an immune- ein diffus verbreitertes, wurstartig ge- pattern and response to immunosuppressive mediated fibroinflammatory systemic formtes Organ mit ödematösem Aspekt therapy. Serum IgG4 levels are of diagnostic disorder characterised by often elevated IgG4 value when it is above 4 times the upper serum levels and typical histopathological des umgebenden Fettgewebes (Halo) limit of normal. Determination of the blood findings in affected tissues. IAC is frequently und multifokalen Strikturen des Duc- IgG4/IgG mRNA ratio using quantitative (>90%) accompanied by autoimmune tus pancreaticus [14]. Es können sich polymerase chain reaction (qPCR) is an pancreatitis type 1 (AIP), which is the jedoch auch (multi-)fokale karzinomsu- accurate diagnostic tool currently under pancreatic manifestation of immunoglobulin spekte Raumforderungen im Kopf- und clinical validation. The majority of patients G4-related disease. In 80–85% of the cases show an excellent response to corticosteroid patients with IAC are male, above 50 years of Schwanzbereich darstellen. therapy. Symptom recurrence, however, is age and present with jaundice and weight common making long-term treatment with loss. A remarkable percentage of patients Histologie low-dose prednisolone and/or azathioprine with IAC has a history of long-term exposure frequently necessary. to solvents, oil products and other organic Cholangioskopisch gewonnene Gallen- agents representing so-called “blue-collar Keywords gangsbiopsate oder ultraschallgestützte workers”. Clinical features and imaging (i.e. Immunoglobulin G4 · Primary sclerosing strictures or mass-forming lesions in the Leberbiopsate zeigen oft eine charakte- cholangitis · Cholangiocarcinoma · Annexin biliary tract) may mimic other biliary diseases, ristische lymphoplasmazelluläre Infiltra- such as primary or secondary sclerosing A11 · Corticosteroids tion (vor allem IgG4 -B-Lymphozyten/ cholangitis and cholangiocarinoma. The Plasmazellen, CD4 -T-Lymphozyten und eosinophile Granulozyten) mit ob- literativer Phlebitis und insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine storiform angeordnete Fibrosierung (. Abb. 4;[15]). 562 Der Internist 6 · 2018 chen Darmerkrankung vergesellschaet ft [9]. Beides trifft nicht für die IAC zu, die Typ 1: distale Striktur des Ductus choledochus, DD: Pankreaskarzinom, distales häufig einhergehend mit AIP cholangiozelluläres Karzinom, dafür wie bereits ausgeführt in über 90 % chronische Pankreatitis der Fälle mit einer Pankreasbeteiligung Typ 2: diffuser intrahepatischer Befall und distale DD: wie Typ 1, zusätzlich PSC einhergeht. Etwa 10 % der Patienten mit Striktur des Ductus choledochus PSC weisen einen erhöhten IgG4-Serum- Typ 3: hiläre Striktur/Raumforderung und distale DD: wie Typ 1, zusätzlich hiläres spiegel auf, der jedoch nicht das 4-fache Striktur des Ductus choledochus cholangiozelluläres Karzinom (Klatskin-Tumor) der ONG übersteigt [11]. Typ 4: lediglich hiläre Striktur oder Raumforderung DD: hiläres cholangiozelluläres Ein diagnostischer Hinweis für das Karzinom (Klatskin-Tumor) Vorliegen einer PSC kann der Nachweis von perinukleären antineutrophilen zy- toplasmatischenAntikörpern(p-ANCA) Abb. 2 8 KlassifikationderIgG4-assoziiertenCholangitis nachcholangiographischerDarstellungmit sein, der bei etwa 40–90 % der Patienten den wichtigsten Differenzialdiagnosen. AIP Autoimmunpankreatitis; DD Differenzialdiagnose; PSC mit PSC und unter 10 % der Patienten primär sklerosierende Cholangitis mit IAC positiv ist. Histologisch zeigt sich bei der PSC zumeist ein zwiebel- Diagnostisch wichtig ist die Anzahl Die Anwendung des NGS zur Diag- schalenartiges Fibrosierungsmuster um der IgG4 -Zellen, da auch Biopsate von nostik einer IAC ist sehr exakt, jedoch dieGallengänge,eventuellverbundenmit Patienten mit einer PSC oder einem cho- kosten- und zeitintensiv und somit nicht einer periportalen Sklerose. Ein wichti- langiozellulären Karzinom IgG4 -Zellen praktikabel. Breiter verfügbar und kos- ges Unterscheidungsmerkmal ist darü- enthalten können. Als allgemeiner Kon- tengünstiger ist die Bestimmung des ber hinaus das ausgezeichnete Anspre- sens für das Vorliegen einer IAC gel- IgG4/IgG-RNA-Quotienten im Blut mit chen der IAC auf eine Behandlung mit ten >10 IgG4 -Plasmazellen im Biopsat der quantitativen Polymerase-Kettenre- Kortikosteroiden, die bei der PSC kei- bzw. >50 IgG4 -Plasmazellen im Resek- aktion (qPCR; [19]). nen Effekt zeigen, insofern es sich nicht tat pro mikroskopisches Hauptgesichts- um ein Überlappungssyndrom mit einer feld (400-fache Vergrößerung; [15]). Autoimmunhepatitis handelt [9]. Die diagnostisch vielver- sprechende Bestimmung des Sekundär sklerosierende Diagnostisch wichtig ist die IgG4/IgG-RNA-Quotienten wird Cholangitis Anzahl der IgG4 -Zellen klinisch erprobt Entscheidend für die Diagnose einer SSC Dabei zählt aufgrund der ungleichmäßi- istzunächsteine gründliche Erhebung gen Verteilung der Zellen das Hauptge- Dieser Test erreicht eine Sensitivität von der Patientenanamnese, die das weitere sichtsfeld mit der höchsten Anzahl. Ab- 94 % und Spezifität von 99 % und stellt diagnostische Vorgehen bestimmt. Ana- hängig vom Verteilungstyp der IAC zei- somit ein sehr vielversprechendes diag- mnestische Hinweise für eine SSC sind gen Biopsien aus dem Bereich der Am- nostisches Werkzeug dar, das aktuell kli- unter anderem [20] pulla Vateri eine ähnliche Sensitivität und nisch erprobt wird. 4 ein vorausgegangener Aufenthalt auf Spezifität wie intraduktale Biopsien [16]. einer Intensivstation mit schwerer Sepsis oder Schock („biliary cast Differenzialdiagnostik syndrome“) oder nach Lebertrans- Neue biochemische Marker Die Abgrenzung der IAC von einer PSC, plantation („ischemic type biliary Eine Untersuchung der in Blut und einer SSC oder einem cholangiozellu- lesions“ [ITBL]), Gewebeproben von Patienten mit einer lären Karzinom stellt häufig eine Her- 4 eine Operation an den Gallenwegen IAC nachweisbaren IgG4 -B-Lymphozy- ausforderung dar. Dieser Abschnitt fasst mit Anlage einer biliodigestiven ten durch „next generation sequencing“ wichtige Unterscheidungsmerkmale zu- Anastomose, (NGS) konnte zeigen, dass es sich um sammen. 4 ein bekanntes „acquired immunode- Zellen einiger weniger gereieft r B-Zell- ficiency syndrome“ oder Klone handelt, die sich weder bei gesun- 4 eine Behandlung mit Chemothera- Primär sklerosierende Cholangitis den Kontrollpersonen noch bei Patienten peutika im Bereich der Gallenwege. mit einer PSC oder einem cholangio- Sowohl die PSC als auchdie IAC tritt häu- zellulären Karzinom finden [17]. Diese figer bei männlichen Patienten auf; die Cholangiozelluläres Karzinom Zellenlassensichnach erfolgreicher Be- PSC 2-mal häufiger und die IAC 8-mal handlung nicht mehr nachweisen, wohl häufiger bei Männern als bei Frauen. Die Die Unterscheidung zum cholangiozel- aber im Falle eines Wiederaufflammens PSC ist jedoch in der Regel eine Erkran- lulären Karzinom kann sowohl klinisch der IAC [17, 18]. kung des jungen Mannes (<40 Jahre) und als auch bildgebend und laborchemisch zu 80 % mit einer chronisch-entzündli- (CA 19-9) ausgesprochen schwierig sein, Der Internist 6 · 2018 563 Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen jektion von IgG4 traten diese ebenfalls auf, aber deutlich schwächer. Eine simul- Abb. 3 9 Cholan- tane Verabreichung beider Antikörper giogramm von Pa- zeigte, dass IgG4 die schädigende Wir- tienten mit einer IAC, das dem Bild ei- kung von IgG1 deutlich reduzierte [24]. nes Klatskin Tumors IgG4 scheint also tatsächlich eine IgG1- Bismuth Typ IIIa (a) vermittelte Entzündungsreaktion abzu- bzw. einer PSC (b) schwächen, ist jedoch selbst nicht apa- ähnelt. Alle Läsio- thogen. Dies wird durch die Tatsache nen zeigten sich nach einer Behand- unterstrichen, dass ein Abfall des IgG4- lung mit Predniso- Serumspiegels unter Therapie mit einer lonvollständigrück- klinischen Verbesserung einhergeht [25]. läufig. (Mod. nach Wie bereits im Abschnitt „Diagnos- [22]) tik“ („Neue biochemische Marker“) aus- geführt, ist ein weiterer wichtiger Bau- insbesondere bei Bildung tumorähnli- kleinsten Anteil unter den IgG-Unterein- stein zum Verständnis des Pathomecha- cher Raumforderungen, eventuell sogar heiten aus (<5% des Gesamt-IgG; [23]). nismus der Nachweis von IgG4 -B-Zell- mit lokoregionärer Lymphadenopathie Dieser Anteil verschiebt sich deutlich im Klonen in Blut und befallenen Orga- durch eine IAC. Wie die PSC kann Falle einer chronischen Stimulation des nen von Patienten mit einer IgG4-as- auch das cholangiozelluläre Karzinom Immunsystems und kann bei Patienten soziierten Erkrankung. Diese hochspe- mit einem erhöhten IgG4-Serumspiegel mit einer IgG4-assoziierten Erkrankung zialisierten Klone sind vermutlich für einhergehen, der jedoch im Unterschied mehr als 50 % betragen [22, 23]. Unklar die erhöhten IgG4-Serumspiegel verant- zur IAC nicht das 4-fache der ONG ist die Rolle dieser IgG4-Antikörper im wortlich. Sie haben eine Affinitätsreifung übersteigt [10]. Die Bestimmung des Krankheitsprozess: Besitzen sie selbst durchlaufen, was vermuten lässt, dass IgG4/IgG-RNA-Quotienten mit qPCR pathogene Eigenschaen ft oder werden sie eine Autoimmunreaktion gegen ein erlaubt bei einem Cut-off-Wert >5 % sie kompensatorisch gebildet, um eine bestimmtes (Auto-)Antigen unterhalten als Kriterium für eine IAC eine sichere IgG1-vermittelte Entzündungsreaktion [17]. Eine kürzlich veröffentlichte Stu- Abgrenzung zum cholangiozellulären abzuschwächen? die unserer Arbeitsgruppe demaskierte Karzinom, ist aber bisher nicht routine- IgG4-Antikörper besitzen spezielle das Protein Annexin A11 als erstes spe- mäßig verfügbar [19]. Eigenschaften, die sie von anderen IgG- zifisches Autoantigen der IAC. Sowohl Gelingt die Gewinnung eines aussa- Subklassen unterscheiden [23]. Durch IgG4- als auch IgG1-Antikörper von Pa- gekräift gen Biopsats mit Nachweis von diefehlendeBindung an den Komple- tienten mit einer IAC/AIP erkennen An- Tumorgewebe (in der Regel adenokarzi- mentfaktor C1q und die niedrige Affini- nexin A11 an zwei Epitopen, wobei IgG4 nomatös), so ist die Diagnose eindeutig tät zum Fcγ-Rezeptor können sie keine die Bindung von IgG1 kompetitiv hemmt [21]. Sind die Untersuchungsergebnisse immunvermittelte Komplementreakti- [26]. Dabei scheint die Expression von nicht konklusiv und besteht weiterhin on auslösen und besitzen eine niedrige AnnexinA11mitdemEntzündungsmus- der dringende Verdacht auf das Vorlie- immunstimulatorische Wirkung. Wahr- ter inbetroffenenOrganen der IgG4- gen einer IAC, kann eine kurzzeitige Kor- scheinlich binden sie zudem an die Fc- assoziierten Erkrankung zu korrelieren tikosteroidbehandlung für 2–4 Wochen Domäne anderer IgG-Subklassen und (https://www.proteinatlas.org). initiiert werden. Eine deutliche Regre- verhindern dadurch deren aktivierenden dienz der Läsionen demaskiert die IAC Effekt auf verschiedene Immunzelltypen. Als erstes spezifisches (s. Abschn. „Behandlung“). Das cholan- Darüber hinaus besitzen sie die einma- Autoantigen der IAC wurde das giozelluläre Karzinom spricht nicht oder lige Fähigkeit, eine schwere und eine Protein Annexin A11 demaskiert lediglich minimal auf Kortikosteroide an leichte Kette mit einem anderen IgG4- [21, 22]. Molekül zu tauschen (Fab-Arm-Aus- tausch), wodurch sie nicht mehr in der Warum und unter welchen Umstän- Lage sind Immunkomplexe zu bilden. den eine B-Zell-dominierte Autoim- Pathophysiologie Eine Injektion des Gesamt-IgG von munreaktion gegen Annexin A11 zur Die Pathogenese der IAC ist weitest- Patienten mit einer IgG4-assoziierten Er- Entstehung einer IgG4-assoziierten Er- gehend unverstanden. Der Name IAC krankung (nicht jedoch von Kontrollper- krankung führt, ist unklar. Eventuell bzw. IgG4-assoziierte Erkrankung leitet sonen)ingesundeMäuselöstespezifische führt eine Langzeitexposition gegen- sich aus dem typischen lymphoplasma- Läsionen in Pankreas und Speicheldrü- über umweltschädlichen Substanzen zellulären IgG4 -Infiltrat in befallenen sen aus, was die wichtige pathogenetische („blue-collar work“) zu einer Konfor- Geweben sowie dem häufig erhöhten Rolle der IgG-Antikörper unterstreicht. mationsänderung und somit zu einer IgG4-Serumspiegel ab. Unter physio- Wurde lediglich IgG1 injiziert, entstan- immunstimulatorischen Wirkung von logischen Umständen macht IgG4 den den vergleichbare Läsionen. Bei einer In- Annexin A11. Auch die mögliche Rolle 564 Der Internist 6 · 2018 Abb. 4 8 Typische histopathologische Merkmale einer IAC. Leberresektat eines Patienten mit Typ 2 (a, b)bzw.Typ4(c)IAC. a Dichtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat (grüner Pfeil) mit vereinzelten eosinophilen Granulozyten (*). Angedeutet storifor- mes Fibrosierungsmuster(grüner Kreis).b Dichtes Infiltrat mitIgG4+Plasmazellen(braun gefärbt),>50proHauptgesichtsfeld im Resektat. c Obliterative Phlebitis (grünerPfeil) genetischer Faktoren ist bisher ungeklärt über 4 Wochen verwendet, woran sich depletiert(1000 mg Rituximabi. v. inWo- [22]. eine schrittweise Dosisreduktion (5 mg che 0, Woche 2 und nach 3–6 Monaten; Neben B-Lymphozyten finden sich alle 2 Wochen) anschließt [29]. Bei [31]). Im Hinblick auf die hohen Thera- vermehrt weitere Immunzelltypen wie Patienten mit Risikokonstellation für piekosten und das mögliche Nebenwir- eosinophile Granulozyten, Makropha- Prednisolonnebenwirkungen (bekannte kungsprofil sollte Rituximab nach der- genund vorallem CD4 -T-Lymphozyten Osteoporose, Diabetes mellitus) soll- zeitiger Studienlage für Patienten ohne in befallenen Organen [22]. Die singuläre te eine niedrig dosierte Induktion mit suffizientes Ansprechen auf Prednisolon Rolle dieser Zelltypen ist noch nicht ver- 10–20 mg/Tag erwogen werden. Diese oder mit absoluten Kontraindikationen standen. Wahrscheinlich liegt der IgG4- hat ein vergleichbares Therapieanspre- gegen Prednisolon reserviert bleiben. Ri- assoziierten Erkrankung ein komplexes chen gezeigt [30]. tuximab kann unter anderem eine Im- Zusammenspiel verschiedener Immun- munschwäche induzieren und so latente zellklassen zugrunde. Regulatorische Virusinfektionen,beispielsweise mitdem Trotz des sehr guten An- T-Zellen scheinen die Expansion der JC-Virus oder Hepatitis-B-Virus, indu- sprechens auf die Initialtherapie pathogenen B-Zell-Klone sowie ihren zieren. Des Weiteren besteht das Risiko ist ein Wiederauftreten der IAC Klassenwechsel zu IgG4 zu stimulieren schwerer Infusionsreaktionen. häufig [27]. Zudem wirken sie aktivierend auf Fibroblasten und unterstützen somit Verlauf die typische Fibrosierung in befallenen Geweben [28]. Trotz des sehr guten Ansprechens der Wird die IAC rechtzeitig erkannt und meisten Patienten auf die Initialtherapie konsequent behandelt, ist die Lebenser- zeigen 30–50 % ein Wiederaurft eten der wartung der Patienten in der Regel nicht Behandlung IAC, häufigim Zeitraumvon biszu eingeschränkt [32]. Ob die IAC im Ver- Die IAC spricht im Gegensatz zur PSC 6 Monaten nach Beendigung der Pred- lauftatsächlichmiteinem erhöhtenMali- oder zum cholangiozellulären Karzi- nisolongabe [1]. Aus diesem Grund wird gnomrisiko einhergeht [33, 34], ist bisher nom in der Regel ausgezeichnet auf eine niedrig dosierte Langzeitbehand- nicht eindeutig geklärt und muss Gegen- eine immunsuppressive Behandlung an. lung mit Prednisolon (2,5–5 mg/Tag) stand prospektiver Studien mit adäqua- Bis zu 97 % der Patienten zeigen nach und/oder Azathioprin (1–2 mg/kgKG ter Kontrollgruppe sein. Wichtig ist ein einer 3-monatigen Induktionstherapie pro Tag) empfohlen, wobei der notwen- engmaschiges Monitoring der Patienten mit Prednisolon eine partielle und etwa dige Zeitraum bisher nicht eindeutig auf mögliche Langzeitnebenwirkungen zwei Drittel eine vollständige Remission definiert werden konnte; er sollte sich der Kortikosteroidtherapie, wie Diabe- der Erkrankung mit Normalisierung der an den Richtlinien für die Autoimmun- tes, Osteoporose oder opportunistische Leberwerte, vollständiger Rückbildung hepatitis orientieren [1, 9]. Infektionen. aller Strikturen und Raumforderungen, Bei Nichtansprechen auf die Thera- Verschwinden der IgG4 -B-Lympho- pie muss die Diagnose überprüft werden. Fazit für die Praxis zyten und Normalisierung des IgG4- Bestätigt sich der Verdacht auf das Vor- Serumspiegels [1]. Die Behandlung soll- liegen einer IAC, kann ein Therapiever- 4 Die IgG4-assoziierte Cholangitis ist te unmittelbar nach Diagnosestellung such mit dem monoklonalen Antikör- die hepatobiliäre Manifestation der beginnen. Zumeist wird initial eine per Rituximab unternommen werden, IgG4-assoziierten systemischen Er- Prednisolondosis von 30 bis 40 mg/Tag der selektiv CD20 -B-Zell-Populationen krankung.In über 90% derFälle geht Der Internist 6 · 2018 565 Schwerpunkt: Chronisch-entzündliche Lebererkrankungen in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern and relapsing IgG4-related disease. 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Der InternistSpringer Journals

Published: May 16, 2018

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