Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie

Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie Originalien J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:40–48 Albert Friedrich Stättermayer · Emina Halilbasic https://doi.org/10.1007/s41971-018-0026-x Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Online publiziert: 9. April 2018 Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich © Der/die Autor(en) 2018. Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie zur nichtalkoholischen Fettlebererkran- einen genetischen Hintergrund in der Einleitung kung (NAFLD) kann schwierig sein. Ätiologie und Pathogenese, andererseits Obwohl die Autoimmunhepatitis (AIH) Zur Hilfestellung im Hinblick auf die aber auch für umweltbedingte und sozio- nunmehr bereits seit über 50 Jahren Diagnose und Therapie bei Patienten mit ökonomische Einflüsse auf Entstehung bekannt ist und sie die erste Leber- AIH veröffentlichte die European Asso- und Verlauf der Erkrankung. erkrankung war, für die eine effektive ciation for the Study of the Liver im Jahre Therapie mittels Kortikosteroiden in 2015 „clinical practice guidelines“ [1]. Klinik klinischen Studie nachgewiesen werden konnte, stellt sie nach wie vor in vielen In den frühen 1950er-Jahren wurde die Epidemiologie Fällen eine Herausforderung hinsicht- AIH erstmals als progressive chronische lich Diagnose und Therapie dar. Dies ist Wie bereits erwähnt stellt die AIH eine Hepatitis mit stark erhöhten Serum-Im- zum einen auf die relative Seltenheit der seltene Erkrankung dar. Die Prävalenz munglobulin(Ig)-Spiegeln und Plasma- Erkrankung und das damit verbundene wird in Europa mit 16–18 Fällen pro zellinfiltrationen in der Leber beschrie- Fehlen großer klinischer Studien zurück- 100.000 Einwohner angegeben, wobei ben [7]. Später wurde der Name „lu- zuführen. Zum anderen bietet die AIH sich diese Zahlen auf nur wenige Studien poide Hepatitis“ geprägt, der schließlich ein breites und heterogenes Spektrum beziehen [2–4]. Eine große populations- Mitte der 1960er-Jahre durch den Be- hinsichtlich Klinik und Altersmanifesta- basierte Studie aus Dänemark, die die griff „Autoimmunhepatitis“ ersetzt wur- tion, was somit die Diagnostik deutlich Inzidenz und Prävalenz über einen de und sich letztlich Anfang der 1990er- erschwert. Die AIH kann sowohl Er- Zeitraum von annähernd 20 Jahren un- Jahre auf Betreiben der International Au- wachsene zum Teil bis ins hohe Alter tersuchte, konnte eine Verdopplung der toimmune Hepatitis Group (IAIHG) bis als auch Kinder und Jugendliche betref- Inzidenz zwischen den Jahren 1994 und heute allgemein durchgesetzt hat [8]. fen. Das klinische Bild kann von einer 2012 feststellen [5]. Lag die Inzidenz Die AIH ist durch ein breites und milden chronischen Hepatitis mit ge- im Jahr 1994 bei der Gesamtpopulation heterogenes Spektrum klinischer, labor- ringer Auslenkung der Transaminasen noch bei 1,37 pro 100.000 und Jahr, chemischer und histologischer Manifes- bis zu einer akuten Hepatitis mit ikteri- stieg diese auf 2,33 pro 100.000 und Jahr tationen gekennzeichnet. Die Diagnose schem Verlauf und rascher Progression (über die gesamte Periode hinweg lag einer AIH sollte somit bei allen Pati- zur Leberzirrhose mit allen Folgen der sie bei 1,68 pro 100.000 und Jahr). Bei enten mit akuter oder chronischer Le- dekompensierten Lebererkrankung rei- der Inzidenz zeigte sich eine deutliche bererkrankung in Betracht gezogen wer- chen. In seltenen Fällen kann die AIH Dominanz des weiblichen Geschlechts den. Trotz eindeutig weiblicher Domi- auch mit einem fulminanten Leberversa- (2,40 vs. 0,93 pro 100.000 und Jahr). nanz der Erkrankung betrifft die AIH gen und der Notwendigkeit einer akuten Die Prävalenz der AIH lag im Jahr 2012 in etwa 25–30 % der Fälle auch Männer. Lebertransplantation einhergehen. Ein bei 23,9 pro 100.000 für die Gesamt- Die Erstmanifestation kann in jedem Al- weiteres Problem im Rahmen der Dia- population bzw. 34,6 bei Frauen und ter auftreten, wobei die meisten Studien gnosestellung und der Therapie stellen 13,0 pro 100.000 bei Männern. Sowohl zur AIH 2 Altersgipfel nennen: einen in Verlaufsformen mit Überschneidungen bei Männern als auch bei Frauen lag der Adoleszenz bzw. im jungen Erwach- zu den cholestatischen Lebererkrankun- die Altersspitze um die 70 Jahre, eine senenalter, den zweiten (und deutlich hö- gen – der primär biliären Cholangitis zusätzliche kleinere Spitze fand sich im heren!) zwischen 40 und 60 Jahren [3, 4, (PBC) und der primär sklerosierenden frühen Erwachsenenalter. Die Prävalenz, 9]. In neueren Studien fanden sich je- Cholangitis – dar, die sog. Overlap- aber auch die klinische Präsentation, der doch immer mehr Erstmanifestationen Syndrome. Auch die Abgrenzung zum Verlauf und das Therapieansprechen auch nach dem 65. Lebensjahr [10]. medikamentös-toxischen Leberschaden scheinen zwischen verschiedenen ethni- Die Klinik der AIH ist äußerst hetero- („drug-induced liver injury“, DILI) und schen Gruppen zu variieren [6]. Diese gen: Sie reicht von milden, meist asymp- Unterschiede sprechen zum einen für tomatischen Verlaufsformen mit nur ge- 40 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 toimmunmediierten cholestatischen Le- Tab. 1 Subklassifikation der Autoimmunhepatitis nach Klinik und Serologie bererkrankungen – der primär biliären AIH-1 AIH-2 AIH-3 Cholangitis (PBC) und der primär skle- Häufigkeit Etwa 90 % <10 % k.A. rosierenden Cholangitis (PSC) – präsen- Erkrankungsbeginn Variabel Juvenile AIH Variabel tieren. Die Bezeichnung „Overlap-Syn- Antikörper ANA, ASMA LKM1, LC1, (LKM3) SLA/LP, Ro52 drome“ hat sich hierfür mittlerweile eta- HLA-Assoziation DR3, DR4, DR13 DR3, DR7 DR3, DR4, DR13 bliert. Bislang fehlen jedoch einheitliche Krankheitsaktivität + +++ +++ (?) Kriterien zur Definition dieser Erkran- Therapieansprechen +++ + +++ kungsformen, was insbesondere die Dia- Relapse ++ ++ ++ gnose, aber auch die Therapie deutlich erschwert [17]. Es ist unklar, ob die sog. Overlap-Syndrome eine VarietätderAIH ring ausgelenkten Leberwerten (omals ft chondriale Antikörper (Anti-LKM1 und (bzw.derPBC oderPSC)odereine eigene ein Zufallsbefund im Rahmen von Routi- seltener -LKM3) sowie Leberzytosolan- Krankheitsentität darstellen. nekontrollen)überakute Verlaufsformen tikörper (Anti-LC1) von entscheidender mit deutlich ausgelenkten Transamina- diagnostischer Bedeutung. Anhand des Diagnostik sen (über das 3- bis 5-Fache der Norm), Antikörperprofils wurdeeineSubklassi- Ikterus und kompromittierten Lebersyn- fizierung in 2–3 Unterformen der AIH Die Diagnose der AIH basiert einerseits theseparametern bis hin zu fulminanten vorgeschlagen. Während sich bei der auf der Klinik, dem Labor und der Leber- Verlaufsformen mit schwerem Leberver- AIH Typ 1 (AIH-1) ANA und AS- histologie sowie dem Ausschluss anderer sagen und hepatischer Enzephalopathie MA finden, ist die AIH Typ 2 (AIH- Ursachen einer akuten oder chronischen [11]. Etwa ein Viertel aller Patienten prä- 2) durch das Vorhandensein von Anti- Lebererkrankung. Letzteres betrifft ins- sentiert sich mit einem akuten Beginn, LKM1 (bzw. Anti-LKM3) charakteri- besondere den Ausschluss einer viralen derklinischnichtvonanderen(insbeson- siert [14]. Die AIH-1 stellt etwa 90 % (Hepatitis B, C oder E) oder medika- dere viralen) Hepatitiden unterschieden aller Fälle, betrifft alle Altersgruppen mentös induzierten (DILI, „autoimmu- werden kann. Als Symptome berichten und ist durch gutes Therapieansprechen ne-like DILI“) Hepatopathie. Vor allem die Patienten häufig über ein generelles und variable Rückfallraten nach Thera- bei Patienten mit erhöhten Ig-Spiegeln Krankheitsgefühl und Abgeschlagenheit, pieende gekennzeichnet. Die AIH-2 ist bzw. Patienten mit dem Vorliegen ei- Schmerzen im Bereich des oberen rech- mit etwa 10 % deutlich seltener, betrifft ner anderen autoimmunologischen Er- ten Quadranten, Übelkeit und Appetit- in der Regel Kinder und Jugendliche krankung (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, losigkeit, Pruritus (v. a. bei ikterischen (auch „juvenile AIH“), präsentiert sich Morbus Basedow, Vitiligo, rheumatoide Verläufen) sowie Gelenkschmerzen. Un- omals ft mit akutem und schwererem Arthritis, systemischer Lupus erythema- abhängigvonSymptomenhabenetwaein Verlauf und zeichnet sich durch häufi- todes, Sjögren-Syndrom u. a.) sollte an Drittel aller erwachsenen Patienten und ges Therapieversagen und Relapseraten eine AIH als mögliche Ursache erhöhter bis zu50% allerKinderzum Zeitpunkt nach Therapieende aus. Die Entdeckung Transaminasen gedacht werden. der Diagnose bereits eine Zirrhose, was der hochspezifischen Anti-SLA/-LP- dieom ft als verzögerteDiagnosestellung Antikörper führte zur Definition eines Labordiagnostik widerspiegelt. In diesem Stadium domi- dritten Subtyps, der AIH Typ 3 (AIH-3), niert meist die Klinik der Zirrhose und die in ihrem klinischen Bild der AIH- Laborchemisch ist ein hepatitisches Bild der Folgen der portalen Hypertension 1 ähnelt, jedoch häufig – gemäß man- mit Auslenkung der Transaminasen und wie Ikterus, Aszites und Ösophagusvari- chen Autoren – durch einen schwereren desBilirubinsauffällig,währenddieCho- zen [12]. Da sich selbst bei akuten Ver- Verlauf gekennzeichnet ist [15]. Darü- lestaseparameter in der Regel nur mild laufsformeninderLeberhistologiehäufig ber hinaus finden sich bei der AIH-3 oderüberhauptnichterhöhtseinkönnen. Zeichen einer fortgeschrittenen Leberer- auch gehäuft Ro52-Antikörper. Nichts- DieHöheder Transaminasenkannzwi- krankung finden, scheint dies dafür zu destoweniger ist diese Subklassifizierung schen einer minimalen Auslenkung über sprechen, dass auch akuten Exazerbatio- der AIH derzeit Gegenstand fortlaufen- dem oberen Grenzwert und einer über nen oftmals eine jahrelange subklinische der Debatten; ebenso ist die klinische 50-fachen Erhöhung liegen. Nichtsdesto- Erkrankung vorausgeht [13]. Implikation, die hieraus resultiert, zu weniger spiegelt das Ausmaß der Trans- Laborchemisch sollte insbesondere hinterfragen [16]. . Tab. 1 gibt einen aminasenerhöhung nicht zwingend die die Erhöhung der γ-Globuline und der Überblick über die Unterschiede der klinische Schwere bzw. den Schweregrad IgG-Klasse an eine AIH denken lassen. einzelnen AIH-Subtypen. der Inflammation und Fibrose auf histo- Daneben sind zirkulierende Autoan- AlsSonderformenderAIHfindensich pathologischerEbene wider. Unabhängig tikörper, wie antinukleäre Antikörper bei manchen Patienten Erkrankungsbil- vom Fortbestehen der nekroinflammato- (ANA), Antikörper gegen glatte Mus- der, die sich sowohl mit klinischen, bio- rischen Aktivität können schwankende kulatur (ASMA), lösliches Leberantigen chemischen, serologischen und histolo- Leberwerte, die zeitweise auch Normal- (Anti-SLA/-LP), Leber-Nieren-mito- gischen Zeichen der AIH als auch der au- werte annehmen können, unter Umstän- Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 41 Zusammenfassung · Abstract den eine biochemische Remission sugge- J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:40–48 https://doi.org/10.1007/s41971-018-0026-x © Der/die Autor(en) 2018. rieren. Dies stellt insofern ein Problem dar, als hierdurch die Einleitung einer A. F. Stättermayer · E. Halilbasic Therapie verzögert und ein Fortschrei- ten der Erkrankung in der Folge ermög- licht wird. Dies erklärt auch das häufi- Zusammenfassung ge Aurft eten einer Zirrhose bereits zum klinischen, biochemischen und histologischen Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine seltene Zeitpunkt der Diagnose [18]. Remission angestrebt werden. Dies kann chronische entzündliche Lebererkrankung, Erhöhte γ-Globulin- bzw. IgG-Spiegel durch die immunsuppressive Therapie mit die alle Altersgruppen betrifft und ohne findensichinetwa85%derPatientenmit Kortikosteroiden und Azathioprin bei einem adäquate Behandlung zum Leberversagen AIH [19], wobei von niedrigeren Präva- Großteil der Patienten erzielt werden. Aber führen kann. Die frühzeitige Diagnose und auch wenn viele Patienten anfänglich auf lenzen bei Patienten mit akuten Verlaufs- Behandlung sind ausschlaggebend für die eine immunsuppressive Standardtherapie günstige Prognose der AIH. Allerdings kann formen berichtet wurde. So finden sich ansprechen, stellen die Nebenwirkungen oder die Diagnose durch das heterogene Spektrum bei 25–39 % dieser Patientengruppe nor- unzureichendes Therapieansprechen weiter- klinischer, laborchemischer und histolo- male IgG-Spiegel [20]. hin eine Herausforderung in der Therapie der gischer Manifestationen erschwert sein. Autoantikörper sind eines der we- AIH dar. Dies unterstreicht die Notwendigkeit Erhöhte Transaminasen und Immunglobulin- sentlichen Kennzeichen der AIH und prospektiver Studien für effektive alternative G-Spiegel, positive Autoantikörper, charakte- ristische morphologische Veränderungen in Behandlungsmöglichkeiten. spielen im Rahmen der Diagnostik eine der Leberhistologie und nicht zuletzt gutes entscheidende Rolle. Indirekte Immun- Ansprechen auf eine immunsuppressive Schlüsselwörter fluoreszenz stellt hierbei den Goldstan- Behandlung zählen zu den wichtigsten Autoimmunhepatitis · Overlap-Syndrome · dard in der Diagnose dar [21, 22]. Interface-Hepatitis · Antinukleäre Anti- diagnostischen Kriterien und sollten bei körper · Immunsuppression · Prednisolon · Daneben stellen andere Verfahren, wie einem Verdacht evaluiert werden. Als Thera- Azathioprin pieziel sollte das Erreichen der kompletten z. B. ELISA oder „immunoblotting“, eine Möglichkeit zur Bestimmung der Au- toantikörper dar; zur Bestimmung der Autoimmune hepatitis—clinical presentation, diagnosis, SLA-/LP-Antikörper stellt Letzteres die treatment einzigeMöglichkeitdar.ANAundASMA finden sich in bis zu 75 % aller Patienten, Abstract sind jedoch nicht erkrankungsspezi- clinical, biochemical and histologic response. Autoimmune hepatitis (AIH) is a rare chronic fisch. Das Fluoreszenzmuster der ANA This can be achieved by immunosuppressive inflammatory liver disease that affects all age therapy with corticosteroids and azathioprine groups and, without adequate treatment, bei AIH ist meist homogen, gefleckte in most of the patients. However, while many can lead to liver failure. Early diagnosis and Muster („speckled“) sind aber auch bei patients initially respond well to standard treatment are crucial for a favorable prognosis anderen Lebererkrankungen (NAFLD, immunosuppressive therapy, side effects or of AIH. However, the diagnosis may be PBC, Hepatitis C) und sogar bei Leber- inadequate treatment response continue to complicated by the heterogeneous spectrum gesunden häufig. ANA finden sich bei be a challenge in the treatment of AIH. This of clinical, laboratory, and histological underscores the need for prospective studies manifestations. Increased transaminases and 43 % [18] der Patienten mit AIH-1, wäh- for effective alternative treatment. immunoglobulin G levels, positive autoanti- rend die Prävalenz für ASMA mit 41 % bodies, characteristic morphological changes angegeben wird. Anti-LKM1- und Anti- in liver histology, and finally, good response Keywords LC1-Antikörper gelten als serologische to immunosuppressive treatment are among Autoimmune hepatitis · Overlap syndromes · Marker für die AIH-2. In einer Studie the most important diagnostic criteria and Interface hepatitis · Antinuclear antibodies · should be evaluated if suspected. The goal Immunosuppression · Prednisolone · [18]aneinem kleinen Kollektiv von Azathioprine of therapy should be to achieve complete Patienten mit AIH-2 lag die Prävalenz für Anti-LKM1-Antikörpern bei 66 %, jene der Anti-LC1-Antikörper bei 53 %. Wie schon die ANA und ASMA sind mit klassischer AIH, ohne dass gleich- Bestimmung vonp-ANCA kannmögli- weder die Anti-LKM1- noch die Anti- zeitig klinische Zeichen einer PBC be- cherweise zur Diagnose der AIH genutzt LC1-Antikörper erkrankungsspezifisch. stehen müssen [24]. Eine positive Se- werden, insbesondere wenn andere An- So fanden sich Anti-LKM-1- bzw. Anti- rologie auf AMA kann auf der ande- tikörper negativ sind. LC1-Antikörper in etwa 5–10 % der Fälle ren Seite aber auch ein Hinweis für das bei chronischer Hepatitis C [23]. gleichzeitige Vorliegen einer PBC im Sin- Histologie Neben diesen für die AIH etablierten ne eines Overlap-Syndroms sein. Perinu- Autoantikörpern erscheint auch das Tes- kleäre antineutrophile zytoplasmatische Die Leberbiopsie und deren histologi- ten für andere Autoantikörper sinnvoll. Antikörper (p-ANCA) gelten als spezifi- sche Aufarbeitung ist ein wesentlicher Antimitochondriale Antikörper (AMA) sche Antikörper bei PSC und bei Colitis Bestandteil der diagnostischen Abklä- – als spezifischer Antikörper bei der PBC ulcerosa und finden sich in gehäuftem rung der AIH und sollte noch vor Be- – finden sich bei 8–12% der Patienten Ausmaß bei AIH-1 [25]. Die zusätzliche ginn der Therapie erfolgen. Im Fall einer 42 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Originalien Drittel der Patienten findet sich bereits systeme im Setting der akuten oder ful- Tab. 2 „Simplified scoring criteria“ nach Hennes et al. [33] zur Diagnose der Autoim- eine Zirrhose [26, 30]. minanten AIH ist somit unbedingt er- munhepatitis Wie bereits erwähnt spiegelt die Höhe forderlich. Variable „Cut-off“ Punkte derTransaminasennichtimmerdasAus- ANA/ASMA ≥1:40 1 maß der nekroinflammatorischen Akti- Therapie vität bzw. der Fibrosestufe wider [18]. ≥1:80 2 Die Leberbiopsie liefert somit wichtige Therapieziel ist das Erreichen der kom- LKM1 ≥1:40 2 Informationen in Bezug auf die Prog- pletten klinischen (Symptomfreiheit), SLA/LP Positiv 2 nose sowie das weitere Management des biochemischen (Normalisierung von IgG Normal 0 Patienten. Diesgiltinsbesondere fürPati- ALT/AST und IgG-Spiegel) und his- ≥1,0-mal ULN 1 enten mit Zirrhose und deren Screening tologischen Remission der AIH und ≥1,1-mal ULN 2 auf Komplikationen wie das Vorhanden- somit die Prävention des Fortschreitens Virusserologie Positiv 0 sein von Ösophagusvarizen oder eines der Erkrankung zur Leberzirrhose mit Negativ 2 HCC. deren Komplikationen der portalen Hy- Leberhistologie Atypisch 0 pertension und des HCC. Derzeitige Vereinbar 1 immunsuppressive Therapien basieren Diagnostisches Scoring auf Studien aus den 1970er- und 1980er- Typisch 2 Zur Vereinfachung der Diagnose und zur Jahren [35–37], die zeigen konnten, 6 Punkte: wahrscheinliche AIH, ≥7 Punkte: HomogenisierungvonPatientenkollekti- dass eine Immunsuppression bei Pa- gesicherte AIH ULN „upper limit of normal“ ven für klinische Studien wurde bereits tienten mit moderater oder schwerer max. 2 Punkte im Jahr 1999 von der IAIHG ein Sco- Form der AIH nicht nur Leberwerte ringsystem etabliert [31], das in der Folge und γ-Globulin-Spiegel senkte, sondern schweren Koagulopathie (z.B. bei aku- mehrfach validiert wurde [32]. Obwohl auch klinische Symptome verbesserte ten oder fulminanten Verlaufsformen) eigentlich für Studien in der klinischen und das Gesamtüberleben verlänger- sollte ein transjugulärer Zugangsweg für Forschung gedacht, fand dieses Scoring- te. Unbehandelte Patienten hatten im die Leberbiopsie gewählt werden. Die system auch breite Anwendung in der Gegensatz eine deutlich schlechtere Pro- sog. Interface-Hepatitis (eine Hepatitis klinischenPraxis. Aufgrund derKomple- gnose. Andererseits sind bei Patienten an der Grenze zwischen Portalfeld und xität wurde schließlich im Jahr 2008 von mit nur milder Krankheitsaktivität die Parenchym) mit dichtem lymphoplas- der IAIHG ein einfacheres Scoringsys- Vorteile der Therapie bislang nicht völlig mozytärem Infiltrat, die hepatozelluläre tem für den klinischen Alltag vorgestellt geklärt. Nebenwirkungen der Therapie Rosettenbildungsowie die Emperipolesis [33]. Dieses basiert auf nur 4 Parametern sollten hierbei gegenüber dem Nutzen geltenalsdiehistologischenKennzeichen (siehe . Tab. 2): streng abgewogen werden. Dies gilt ins- der AIH [26, 27]. Nichtsdestoweniger ist 1. mit AIH vereinbare oder für AIH besondere bei älteren Patienten oder keines der histologischen Kennzeichen typische Histologie, jenen mit relativen Kontraindikationen pathognomonisch für die AIH. So fin- 2. dieHöheder Serum-IgG-Spiegel, für eine Steroidtherapie. Da die AIH det sich die Interface-Hepatitis auch bei 3. negative Hepatitisvirusserologie, jedoch auch eine chronische Erkran- medikamentös-toxischem (DILI) oder 4. erhöhte Antikörpertiter mittels IIFL kung mit fluktuierendem Verlauf und viral induziertem Leberschaden. Auf oder ELISA (bei Anti-SLA/-LP). langsamer Krankheitsprogression sein der anderen Seite sind eine panlobuläre kannund selbst inmildenVerlaufsfor- Hepatitis und ausgeprägte Nekrosen als Verglichen mit dem älteren Scoringsys- men die längerfristige Prognose schwer Ausdruck schwerer inflammatorischer tem zeigte sich beim neueren vereinfach- abzuschätzen ist, sollten auch diese Pa- Aktivität auch im Rahmen der AIH zu ten Scoringsystem zwar eine geringere tienten engmaschig kontrolliert werden beobachten. Panazinäre Hepatitis und Sensitivität (95 vs. 100 %), dafür aber eine und gegebenenfalls einer neuerlichen perizentrale Nekrose zeigen sich insbe- höhere Spezifität (90 vs. 73 %). Insgesamt Therapieevaluation mittels Leberbiopsie sondere bei akuten Verlaufsformen als ist das neuere System ein gutes Hilfsmit- zugeführt werden. Gemäß Empfehlung charakteristische Histopathologie und tel für die klinische Praxis; dennoch ist der EASL-Leitlinien [1] sollten alle Pa- können hierbei einem medikamentös- gerade in Fällen mit akutem bzw. fulmi- tienten mit einer aktiven Erkrankung toxischen Leberschaden stark ähneln nantem Krankheitsbeginn die Diagnose (ALT >3-mal ULN, HAI ≥4von 18in der [28]. Auch andere histologische Patho- weiterhin eine Herausforderung. Bis zu Leberbiopsie) einer Therapie zugeführt logien, wie z.B. Steatose/Steatohepatitis, 39 % dieser Fälle präsentieren sich mit werden. Granulome oder Cholangitis, können normalen IgG-Spiegeln und 9–17 % sind aurft eten, reduzieren jedoch insgesamt negativ in Bezug auf zirkulierende Anti- Prednisolon/Azathioprin eher die Wahrscheinlichkeit für die Dia- körper [20, 34]. Die Leberbiopsie bleibt gnose einer AIH [29]. Zum Zeitpunkt insbesondere in diesen Fällen für ein ein- Obwohl die meisten Studien sehr alt der Diagnosestellung können alle Fibro- deutiges klinisches Urteil unverzichtbar. sind, konnte doch gezeigt werden, dass sestufen präsent sein und bei etwa einem Eine prospektive Evaluation der Scoring- hinsichtlich Effektivität und Sicherheit 44 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 diagnostische Unsicherheiten auszuräu- phosphamid, aber auch Rituximab und Tab. 3 Therapie zur Remissionsinduktion für einen erwachsenen Patienten (ca. 60 kg) men und eine allfällige, wenn auch Infliximab [41]. gemäß einer Empfehlung der EASL Clinical seltene azathioprininduzierte Hepato- Insbesondere für Patienten mit Un- Practice Guidelines für Autoimmunhepati- toxizität nicht als Therapieversagen zu verträglichkeit gegenüber Azathioprin tis [1] missinterpretieren. Generell sollte die bietet sich MMF als gute und siche- Woche Prednisolon Azathioprin immunsuppressive Therapie bei AIH in- re Alternative an. Im Rahmen einer (mg/Tag) (mg/Tag) dividualisiert sein und sich am jeweiligen rezenten prospektiven Studie [42]bei 1 60 – Therapieerfolg orientieren. . Tab. 3 gibt 109 Patienten mit AIH unter MMF/ 2 50 – einen Vorschlag der EASL-Leitlinien zur Prednisolon als First-line-Therapie er- 3 40 50 Remissionsinduktion für erwachsene reichten 78 (71,6 %) ein komplettes 4 30 50 AIH-Patienten mit Azathioprin-Predni- Therapieansprechen (Normalisierung 5 25 100 solon-Kombinationstherapie wieder. der Transaminasen und IgG-Spiegel), 6 20 100 61 Patienten hiervon waren in stabiler Remission unter MMF-Monotherapie 7–8 15 100 Budesonid nach Ausschleichen von Prednisolon. 9–10 12,5 100 Budesonid ist ein synthetisches Gluko- Eine andere kürzlich publizierte Studie 11–12 10 100 kortikoid mit einem über 90 %igen First- [43] berichtete über die Sicherheit und 13–24 7,5 100 pass-Metabolismus über die Leber. Eine Effektivität von MMF oder Tacrolimus 25–36 5 100 rezente prospektive randomisiert-kon- als Zweitlinientherapie. Sowohl MMF 37–48 2,5 100 trollierte Studie [40]konnte zeigen, dass als auch Tacrolimus wurde gut vertagen; Prednisolonstartdosis: 1 mg/kgKG und Tag Budesonid (9 mg/Tag) in Kombination nur 8,3 % der mit MMF bzw. 12,5 % der Azathioprinzieldosis: 1–2 mg/kgKG und Tag mit Azathioprin zu einer raschen Nor- mit Tacrolimus behandelten Patienten malisierung der Transaminasen führt. mussten die Therapie dauerhaft abbre- bzw. Nebenwirkungsprofil die Kombi- Im Vergleich zum Kontrollarm mit Pred- chen.HinsichtlichderEffektivitätzeigten nationstherapie aus Prednisolon und nisolon/Azathioprin konnte das kom- sich bei Patienten mit Unverträglichkeit Azathioprin in der AIH den größten binierte Studienziel aus biochemischer auf die Standardtherapie (Azathioprin/ Erfolg verspricht [38]. Eine Monothe- Remission nach 6 Monaten ohne steroid- Prednisolon) keine Unterschiede zwi- rapie aus Azathioprin erwies sich nicht spezifische Nebenwirkungen signifikant schen MMF (91,9 % biochemische Re- nurals wenigereffektiv im Vergleich häufiger erreicht werden (47 vs. 18,4 %). mission) und Tacrolimus (94,1 %). Bei zur Kombinationstherapie bzw. Steroid- Trotz der (auch in anderen kleinen Fall- der Gruppe mit Nichtansprechen war monotherapie, sondern resultierte auch serien) beschriebenen Wirksamkeit und der Prozentsatz mit vollkommenem in deutlich höheren Mortalitätszah- des guten Nebenwirkungsprofils beste- Ansprechen in der Tacrolimusgruppe len. Die Kombinationstherapie scheint hen einige Ungewissheiten bezüglich signifikant höher als bei jenen mit MMF hinsichtlich ihrer Effektivität der Stero- des Einsatzes von Budesonid. Aufgrund (56,5 % vs. 34,9 %; p= 0,029). idmonotherapie ebenbürtig, der Vorteil des hohen hepatalen First-pass-Meta- Insgesamt ist die Datenlage hinsicht- besteht jedoch in der niedrigeren Ne- bolismus ist der Einsatz bei Patienten lich Effektivität und Sicherheit zu den benwirkungsrate durch die Möglichkeit mit Leberzirrhose oder mit perihepati- Zweitlinientherapien bescheiden. Den- der Reduktion bzw. des Ausschleichens schen Shunts kontraindiziert. Darüber noch sollte insbesondere bei Patienten des Prednisolons [39]. Dies gilt insbe- hinaus sind keine Daten hinsichtlich der mit inkomplettem oder gar fehlendem sondere für Patienten mit einer hohen Langzeiteffektivität bzw. der Sicherheit Ansprechen auf die Standardtherapie Wahrscheinlichkeit für steroidinduzierte gegeben. Eine eindeutige Empfehlung oder bei Patienten mit Abhängigkeit von Nebenwirkungen wie postmenopausale zur Dosisreduktion fehlt ebenfalls und hohen Steroiddosen (und damit erhöh- Frauen, Patienten mit Osteoporose, arte- deren Sinnhaig ft keit ist aufgrund der temRisikofürLangzeitnebenwirkungen) rieller Hypertonie bzw. Adipositas oder kurzen Halbwertszeit auch fraglich. ein Therapiewechsel in Erwägung gezo- Diabetiker. Vor allem bei jungen Pati- gen werden. Dies gilt insbesondere für enten könnten Bedenken hinsichtlich Patienten mit atypischen Verlaufsformen Alternative Therapien Gewichtszunahme oder kosmetischer (Overlap-Syndrome, AIH-2). Auch soll- Nebenwirkungen die Adhärenz negativ Als alternative Therapien für die Stan- te zur Reevaluation der Diagnose eine beeinflussen. Vorsicht ist im Hinblick dardtherapie mit Prednisolon/Azathio- neuerliche Biopsie in Betracht gezogen auf die Anwendung von Azathioprin prin(bzw.Budesonid/Azathioprin)kom- werden. bei Patienten mit vorbestehenden ma- men im Wesentlichen Mycophenolat- lignen Erkrankungen, bei Zytopenie Mofetil (MMF) und Kalzineurininhibi- Therapiemonitoring und Absetzen oder bekannter Thiopurinmethyltrans- toren (CNI: Tacrolimus, Cyclosporin A) der Therapie ferase(TPMT)-Defizienz sowie in der zum Einsatz. Darüber hinaus gibt es Schwangerschaft geboten. Azathioprin Erfahrungsberichte zu mTOR-Inhibi- Regelmäßige Kontrollen zur Überwa- sollte verzögert gegeben werden, um toren (Everolimus, Sirolimus), Cyclo- chung des Therapieerfolgs und allfälliger Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 45 Originalien Therapienebenwirkungen sind erforder- men des Therapiemonitorings sowie zur Korrespondenzadresse lich. Die Häufigkeit richtet sich nach Vorhersage einer anhaltenden Remission Dr. A. F. Stättermayer der Schwere der Erkrankung (Aktivität, nach Beendigung der Immunsuppressi- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Leberfibrose/-zirrhose), der Dauer der on ist jedoch zum gegenwärtigen Zeit- Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Therapie und dem Erreichen einer sta- punkt noch unklar und bedarf weiterer Hepatologie, Medizinische Universität Wien bilen Remission. Sind insbesondere zu eingehender Studien. Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich Beginn der Therapie während der Zeit albertfriedrich.staettermayer@ meduniwien.ac.at des Ausschleichens von Prednisolon Zusammenfassung häufige und engmaschige Kontrollen er- Funding. Open access funding provided by Medical forderlich, können diese nach Erreichen Die Seltenheit der Erkrankung und das University of Vienna. der Remission auf 3-monatige und gege- heterogene klinische Bild machen die benenfalls noch längere Abstände erhöht Diagnose der AIH zu einer komplexen werden. Dennoch benötigen Patienten Herausforderung im klinischen Alltag. Einhaltung ethischer Richtlinien eine lebenslange Kontrolle, da die AIH Dennoch sollte bei jeder unklaren He- durch Rückfälle und neuerliches Auf- patopathie an diese differenzialdiagnos- Interessenkonflikt. A.F. Stättermayer und E. Halilba- flackern der Krankheit gekennzeichnet tisch gedacht werden und entsprechende sic geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. ist. Schritte in der Abklärung sollten gesetzt Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren Ein Absetzen der Therapie ist prin- werden. Dies gilt insbesondere, da durch durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. zipiell möglich, obwohl es keine Daten eine rechtzeitige Therapie weitere Schä- Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative hinsichtlich der optimalen Therapiedau- den vermieden werden können, die Pa- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz er gibt. Prinzipiell sollten die Patienten tienten in der Regel gut auf die Therapie (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. mindestens 3 Jahre unter Therapie stehen ansprechen und bei Erreichen einer Re- de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfäl- tigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe und davon zumindest 2 Jahre in stabiler mission die Patienten im Allgemeinen in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern biochemischer Remission sein. Vor Ab- eine gute Prognose haben. Mit Predni- Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle setzenderTherapie sollte eine Leberbiop- solon (bzw. Budesonid) und Azathioprin ordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom- mons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen sie angestrebt werden, da bei Fortbeste- stehen gute Medikamente für die Erst- vorgenommen wurden. hen einer histologischen Entzündungs- linientherapie zur Verfügung. Dennoch aktivität (HAI ≥4) ein rascher Rückfall ist eine Reihe an Fragen nach wie vor sehrwahrscheinlichist.Eineunlängstpu- offen. Dies betrifft insbesondere die Be- Literatur blizierte Studie [44]konnte nachweisen, handlung von Patienten mit inkomplet- 1. EASL Clinical Practice Guidelines (2015) Autoim- dass die Höhe der Transaminasen und tem Therapieansprechen auf die Stan- munehepatitis.JHepatol63:971–1004 IgG-Spiegel zum Zeitpunkt des Thera- dardtherapie. Die Datenlage zu Zweit- 2. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J et al (1998) pieabbruchs einen Rückfall vorhersagen linientherapien, wie MMF oder Tacro- Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and konnte. So hatten Patienten mit ALT- limus, ist nach wie vor dürftig; zu an- autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Werten weniger als die Hälfte des obe- deren Therapieoptionen gibt es gerade ScandJGastroenterol33:99–103 3. Feld JJ, Heathcote EJ (2003) Epidemiology of ren Grenzwerts und mit einem IgG-Spie- einmal Fallberichte. Große und vor al- autoimmuneliverdisease.JGastroenterolHepatol gelunter 12g/leinesignifikant höhere lem prospektive und kontrollierte Stu- 18:1118–1128 Wahrscheinlichkeit für anhaltende Re- dien sind in diesen Fällen wünschens- 4. van Gerwen NMF, Verwer BJ, Witte BI et al mission nach Behandlungsende. Insge- wert, um auch für Patienten mit fehlen- (2014)Epidemiologyandclinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands. Scand J samt ist eine höhere Rückfallrate mit ver- dem oder nur partiellem Therapieerfolg Gastroenterol49:1245–1254 zögertem Therapieansprechen, bleibend optimale Behandlungsstrategien zu er- 5. GronbaekL,VilstrupH,JepsenP(2014)Autoimmu- erhöhten Transaminasen und IgG-Spie- möglichen. Eine weitere Frage stellt sich ne hepatitis in Denmark: incidende, prevalence, prognosis and causes of death. A nationwide geln, Inflammation in einer Kontrollbi- hinsichtlich der optimalen Behandlungs- registry-basedcohortstudy.JHepatol60:612–617 opsie und kürzerer Behandlungsdauer dauer und des Absetzens der Immunsup- 6. Czaja AJ (2013) Autoimmune hepatitis in diverse assoziiert [45]. pression. Der gezielten Suche nach pro- ethnic populations and geographical regions. ExpertRevGastroenterolHepatol7:365–385 Der Einsatz nichtinvasiver Verfahren, gnostischen Biomarkern für eine anhal- 7. Waldenström J (1950) Blutproteine und Nah- wiez. B.mittelstransienterElastographie, tende Remission ohne Therapie sollte ein rungseiweiß. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr zur Evaluation hinsichtlich einer histo- erhöhtes Augenmerk zukommen. In die- 15:113–119 8. Johnson PJ, McFarlane IG (1993) Meeting re- logischen Remission sowie einer Regres- sem Zusammenhang stellt sich auch die port: international autoimmune hepatitis group. sion der Fibrose ist derzeit Gegenstand Frage nach dem Stellenwert der transien- Hepatology18:998–1005 intensiver Untersuchung. Eine jüngst pu- ten Elastographie im Rahmen des The- 9. Werner M, Prytz H, Ohlsson B et al (2008) Epidemiology and the initial presentation of blizierte Studie konnte einen signifikan- rapiemonitorings bzw. für ein allfälliges autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide ten Zusammenhang zwischen komplet- Absetzen der Therapie. study.ScandJGastroenterol43:1232–1240 ter biochemischer Remission und Leber- 10. Schramm C, Kanzler S, zum Buschfelde KH et al (2001) Autoimmune hepatitis in the elderly. Am J steifigkeit nachweisen [46]. Der Nutzen Gastroenterol96:1587–1591 der transienten Elastographie im Rah- 46 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Lesetipp Frühkarzinome am oberen 11. Stravitz RT, Lefkowitch JH, Fontana RJ et al (2011) 31. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al (1999) Autoimmune acute liver failure: proposed clinical InternationalAutoimmuneHepatitisGroupreport: und unteren GI-Trakt andhistologicalcriteria.Hepatology53:517–526 review of criteria for diagnosis of autoimmune 12. Feld JJ, Dinh H, Arenovich T et al (2005) hepatitis.JHepatol31:929–938 Jede Form onko- Autoimmune hepatitis: effect of symptoms 32. Czaja AJ (2008) Performance parameters of the and cirrhosis on natural history and outcome. diagnostic scoring systems for autoimmune logischer Thera- Hepatology42:53–62 hepatitis.Hepatology48:1540–1548 pie von soliden 13. TakahashiH,ZeniyaM(2011)Acutepresentationof 33. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ et al (2008) Primärtumoren autoimmune hepatitis: does it exist? A published Simplifiedcriteriaforthediagnosisofautoimmune workreview.HepatolRes41:498–504 hepatitis.Hepatology48:169–176 orientiert sich an 14. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al (2010) 34. Fujiwara K, Fukuda Y, Yokosuka O (2008) Precise zwei Zielen: ma- Diagnosis and management of autoimmune histological evaluation of liver biopsy specimen ximale Heilungs- hepatitis.Hepatology51:2193–2213 is indispensable for diagnosis and treatment of 15. Czaja AJ, Donaldson PT, Lohse AW (2002) acute-onset autoimmune hepatitis. J Gastroente- chancen und Er- Antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas rol43:951–958 halt bestmögli- and HLA risk factors for type 1 autoimmune 35. Cook GC, Mulligan R, Sherlock S (1971) Controlled cher Lebensqualität. Bei der Behandlung hepatitis.AmJGastroenterol97:413–419 prospective trial of corticosteroidtherapyin active 16. Lohse AW, Mieli-Vergani G (2011) Autoimmune chronichepatitis.QJMed40:159–185 der Frühstadien von Tumoren des obe- hepatitis.JHepatol55:171–182 36.Soloway RD,Summerskill WH,Baggenstoss AH ren und unteren Verdauungstraktes, die 17. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfeld GM et al et al (1972) Clinical, biochemical, and histological zuverlässig als Mukosa- oder Submukosa (2011) Overlap syndromes: the International remissionof severe chronic active liver disease: Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position a controlled study of treatments and early infiltrierende Tumore klassifiziert werden statement on a controversial issue. J Hepatol prognosis.Gastroenterology63:820–833 können, kann mit vertretbar niedrigen 54:374–385 37. Kirk AP, Jain S, Procock S et al (1980) Late results Risiken radikal operiert werden. In ganz 18. Muratori P, Granito A, Quarneti C et al (2009) of the Royal Free Hospital prospective controlled Autoimmune hepatitis in Italy: the Bologna trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface speziellen Befundkonstellationen könn- experience.JHepatol50:1210–1218 antigen negative chronic active hepatitis. Gut ten zur Steigerung der Lebensqualität der 19. Al-ChalabiT,UnderhillJA,PortmannBCetal(2008) 21:78–83 Patienten auch endoskopische, limitierte Impact of gender on the long-term outcome and 38. Lammers MM, van Oijen MG, Pronk M et al (2010) survival of patients with autoimmune hepatitis. Treatment options for autoimmune hepatitis: Resektionstechniken von Vorteil sein. JHepatol48:140–147 a systematic review of randomized controlled Das Leitthema in Der Chirurg 05/2018 bie- 20. Yasui S, Fujiwara K, Yonemitsu Y et al (2011) Clini- trials.JHepatol53:191–198 tet Ihnen die Möglichkeit, in differenzierter copathological features of severe and fulminant 39. Tan P, Marotta P, Ghent C et al (2005) Early forms of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol treatment response predicts the need for liver Sichtweise und unter Berücksichtigung der 46:378–390 transplantation in autoimmune hepatitis. Liver Int aktuellen Literatur, einen Blick in die Zu- 21. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB et al (2004) Liver 25:728–733 kunft der Behandlung von Frühkarzinomen autoimmune serology: a consensus statement 40. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al (2010) from the committee for autoimmune serology of Budesonide induces remission more effectively des Gastrointestinaltrakts zu werfen. the International Autoimmune Hepatitis Group. than prednisolone in a controlled trial of patients JHepatol41:677–683 with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 4 Pathologie der Frühkarzinome des 22. Czaja AJ, Homburger HA (2001) Autoantibodies in 139:1198–1206 liverdisease.Gastroenterology120:239–249 41. Liberal R, de Boer YS, Andrade RJ et al (2017) Gastrointestinaltrakts 23. Muratori L, Lenzi M, Cataleta M et al (1994) Expert clinical management of autoimmune 4 Chirurgische Strategie bei Früh- Interferon therapy in liver/kidney microsomal hepatitisintherealworld.AlimentPharmacolTher karzinomen des Ösophagus und des antibody type 1-positive patients with chronic 45:732–732 hepatitisC.JHepatol21:199–203 42. Zachou K, Katselis NK, Arvaniti P et al (2016) Magens 24. Farias AQ, Goncalves LL, Bittencourt PL et al A real-worldstudy focusedon the efficacy of 4 Therapeutische Strategie bei (2006) Applicability of the IAIHG scoring system mycophenolate mofetil as first-line treatment of Frühkarzinomen im Rektum to the diagnosis of antimitochomdrial/anti-M2 autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther seropositive variant form of the autoimmune 43:1035–1047 4 Möglichkeiten und Grenzen hepatitis.JGastroenterolHepatol21:887–893 43. Efe C, Hagström H, Ytting H et al (2017) endoskopischer Techniken 25. Targan SR, Landers C, Vidrich A et al (1995) High- Efficacy and safety of mycophenolate mofetil and titer antineutophil cytoplasmatic antibodies in tacrolimusassecond-linetherapyforpatientswith type-1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol Suchen Sie noch mehr zum Thema? 108:1159–1166 15:1950–1956 Mit e.Med – den maßgeschneiderten Fort- 26. Czaja AJ, Carpenter HA (1993) Sensitivity, spe- 44. Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C et al (2015) bildungsabos von Springer Medizin – ha- cificity, and predictability of biopsy interpre- Patientselection basedon treatmentduration and tations in chronic hepatitis. Gastroenterology liver biochemistry increases success rates after ben Sie Zugriff auf alle Inhalte von Sprin- 105:1824–1832 treatment withdrawal in autoimmune hepatitis. gerMedizin.de. Sie können schnell und 27. Dienes HP, Erberich H, Dries V et al (2002) JHepatol62:642–646 komfortabel in den für Sie relevanten Zeit- Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. 45. CzajaAJ,MenonKV,CarpenterHA(2002)Sustained ClinLiverDis6:349–362 remission after corticosteroid therapy for type 1 schriften recherchieren und auf alle Inhalte 28. Hofer H, Oesterreicher C, Wrba F et al (2006) autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. im Volltext zugreifen. Centrilobular necrosis in autoimmune hepatitis: Hepatology35:890–897 Weitere Infos zu e.Med finden Sie auf a histological feature associated with acute clinical 46. Hartl J, Ehlken H, Sebode M et al (2017) presentation.JClinPathol59:246–249 Usefulness of biochemical remission andtransient springermedizin.de unter „Abos“ 29. Czaja AJ, Muratori P, Muratori L et al (2004) elastography in monitoring disease course in Diagnostic and therapeutic implications of bile autoimmune hepatitis. J Hepatol. https://doi.org/ duct injury in autoimmune hepatitis. Liver 10.1016/j.jhep.2017.11.020 24:322–329 30. Schalm SW, Kormann MG, Summerskill WH et al (1977)Severchronicactiveliverdisease.Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J DigDis22:973–980 48 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen Springer Journals

Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie

Free
9 pages
Loading next page...
 
/lp/springer_journal/autoimmunhepatitis-klinik-diagnostik-therapie-XVQuMjf2dl
Publisher
Springer Vienna
Copyright
Copyright © 2018 by The Author(s)
Subject
Medicine & Public Health; Gastroenterology
ISSN
1728-6263
eISSN
1728-6271
D.O.I.
10.1007/s41971-018-0026-x
Publisher site
See Article on Publisher Site

Abstract

Originalien J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:40–48 Albert Friedrich Stättermayer · Emina Halilbasic https://doi.org/10.1007/s41971-018-0026-x Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Online publiziert: 9. April 2018 Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich © Der/die Autor(en) 2018. Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie zur nichtalkoholischen Fettlebererkran- einen genetischen Hintergrund in der Einleitung kung (NAFLD) kann schwierig sein. Ätiologie und Pathogenese, andererseits Obwohl die Autoimmunhepatitis (AIH) Zur Hilfestellung im Hinblick auf die aber auch für umweltbedingte und sozio- nunmehr bereits seit über 50 Jahren Diagnose und Therapie bei Patienten mit ökonomische Einflüsse auf Entstehung bekannt ist und sie die erste Leber- AIH veröffentlichte die European Asso- und Verlauf der Erkrankung. erkrankung war, für die eine effektive ciation for the Study of the Liver im Jahre Therapie mittels Kortikosteroiden in 2015 „clinical practice guidelines“ [1]. Klinik klinischen Studie nachgewiesen werden konnte, stellt sie nach wie vor in vielen In den frühen 1950er-Jahren wurde die Epidemiologie Fällen eine Herausforderung hinsicht- AIH erstmals als progressive chronische lich Diagnose und Therapie dar. Dies ist Wie bereits erwähnt stellt die AIH eine Hepatitis mit stark erhöhten Serum-Im- zum einen auf die relative Seltenheit der seltene Erkrankung dar. Die Prävalenz munglobulin(Ig)-Spiegeln und Plasma- Erkrankung und das damit verbundene wird in Europa mit 16–18 Fällen pro zellinfiltrationen in der Leber beschrie- Fehlen großer klinischer Studien zurück- 100.000 Einwohner angegeben, wobei ben [7]. Später wurde der Name „lu- zuführen. Zum anderen bietet die AIH sich diese Zahlen auf nur wenige Studien poide Hepatitis“ geprägt, der schließlich ein breites und heterogenes Spektrum beziehen [2–4]. Eine große populations- Mitte der 1960er-Jahre durch den Be- hinsichtlich Klinik und Altersmanifesta- basierte Studie aus Dänemark, die die griff „Autoimmunhepatitis“ ersetzt wur- tion, was somit die Diagnostik deutlich Inzidenz und Prävalenz über einen de und sich letztlich Anfang der 1990er- erschwert. Die AIH kann sowohl Er- Zeitraum von annähernd 20 Jahren un- Jahre auf Betreiben der International Au- wachsene zum Teil bis ins hohe Alter tersuchte, konnte eine Verdopplung der toimmune Hepatitis Group (IAIHG) bis als auch Kinder und Jugendliche betref- Inzidenz zwischen den Jahren 1994 und heute allgemein durchgesetzt hat [8]. fen. Das klinische Bild kann von einer 2012 feststellen [5]. Lag die Inzidenz Die AIH ist durch ein breites und milden chronischen Hepatitis mit ge- im Jahr 1994 bei der Gesamtpopulation heterogenes Spektrum klinischer, labor- ringer Auslenkung der Transaminasen noch bei 1,37 pro 100.000 und Jahr, chemischer und histologischer Manifes- bis zu einer akuten Hepatitis mit ikteri- stieg diese auf 2,33 pro 100.000 und Jahr tationen gekennzeichnet. Die Diagnose schem Verlauf und rascher Progression (über die gesamte Periode hinweg lag einer AIH sollte somit bei allen Pati- zur Leberzirrhose mit allen Folgen der sie bei 1,68 pro 100.000 und Jahr). Bei enten mit akuter oder chronischer Le- dekompensierten Lebererkrankung rei- der Inzidenz zeigte sich eine deutliche bererkrankung in Betracht gezogen wer- chen. In seltenen Fällen kann die AIH Dominanz des weiblichen Geschlechts den. Trotz eindeutig weiblicher Domi- auch mit einem fulminanten Leberversa- (2,40 vs. 0,93 pro 100.000 und Jahr). nanz der Erkrankung betrifft die AIH gen und der Notwendigkeit einer akuten Die Prävalenz der AIH lag im Jahr 2012 in etwa 25–30 % der Fälle auch Männer. Lebertransplantation einhergehen. Ein bei 23,9 pro 100.000 für die Gesamt- Die Erstmanifestation kann in jedem Al- weiteres Problem im Rahmen der Dia- population bzw. 34,6 bei Frauen und ter auftreten, wobei die meisten Studien gnosestellung und der Therapie stellen 13,0 pro 100.000 bei Männern. Sowohl zur AIH 2 Altersgipfel nennen: einen in Verlaufsformen mit Überschneidungen bei Männern als auch bei Frauen lag der Adoleszenz bzw. im jungen Erwach- zu den cholestatischen Lebererkrankun- die Altersspitze um die 70 Jahre, eine senenalter, den zweiten (und deutlich hö- gen – der primär biliären Cholangitis zusätzliche kleinere Spitze fand sich im heren!) zwischen 40 und 60 Jahren [3, 4, (PBC) und der primär sklerosierenden frühen Erwachsenenalter. Die Prävalenz, 9]. In neueren Studien fanden sich je- Cholangitis – dar, die sog. Overlap- aber auch die klinische Präsentation, der doch immer mehr Erstmanifestationen Syndrome. Auch die Abgrenzung zum Verlauf und das Therapieansprechen auch nach dem 65. Lebensjahr [10]. medikamentös-toxischen Leberschaden scheinen zwischen verschiedenen ethni- Die Klinik der AIH ist äußerst hetero- („drug-induced liver injury“, DILI) und schen Gruppen zu variieren [6]. Diese gen: Sie reicht von milden, meist asymp- Unterschiede sprechen zum einen für tomatischen Verlaufsformen mit nur ge- 40 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 toimmunmediierten cholestatischen Le- Tab. 1 Subklassifikation der Autoimmunhepatitis nach Klinik und Serologie bererkrankungen – der primär biliären AIH-1 AIH-2 AIH-3 Cholangitis (PBC) und der primär skle- Häufigkeit Etwa 90 % <10 % k.A. rosierenden Cholangitis (PSC) – präsen- Erkrankungsbeginn Variabel Juvenile AIH Variabel tieren. Die Bezeichnung „Overlap-Syn- Antikörper ANA, ASMA LKM1, LC1, (LKM3) SLA/LP, Ro52 drome“ hat sich hierfür mittlerweile eta- HLA-Assoziation DR3, DR4, DR13 DR3, DR7 DR3, DR4, DR13 bliert. Bislang fehlen jedoch einheitliche Krankheitsaktivität + +++ +++ (?) Kriterien zur Definition dieser Erkran- Therapieansprechen +++ + +++ kungsformen, was insbesondere die Dia- Relapse ++ ++ ++ gnose, aber auch die Therapie deutlich erschwert [17]. Es ist unklar, ob die sog. Overlap-Syndrome eine VarietätderAIH ring ausgelenkten Leberwerten (omals ft chondriale Antikörper (Anti-LKM1 und (bzw.derPBC oderPSC)odereine eigene ein Zufallsbefund im Rahmen von Routi- seltener -LKM3) sowie Leberzytosolan- Krankheitsentität darstellen. nekontrollen)überakute Verlaufsformen tikörper (Anti-LC1) von entscheidender mit deutlich ausgelenkten Transamina- diagnostischer Bedeutung. Anhand des Diagnostik sen (über das 3- bis 5-Fache der Norm), Antikörperprofils wurdeeineSubklassi- Ikterus und kompromittierten Lebersyn- fizierung in 2–3 Unterformen der AIH Die Diagnose der AIH basiert einerseits theseparametern bis hin zu fulminanten vorgeschlagen. Während sich bei der auf der Klinik, dem Labor und der Leber- Verlaufsformen mit schwerem Leberver- AIH Typ 1 (AIH-1) ANA und AS- histologie sowie dem Ausschluss anderer sagen und hepatischer Enzephalopathie MA finden, ist die AIH Typ 2 (AIH- Ursachen einer akuten oder chronischen [11]. Etwa ein Viertel aller Patienten prä- 2) durch das Vorhandensein von Anti- Lebererkrankung. Letzteres betrifft ins- sentiert sich mit einem akuten Beginn, LKM1 (bzw. Anti-LKM3) charakteri- besondere den Ausschluss einer viralen derklinischnichtvonanderen(insbeson- siert [14]. Die AIH-1 stellt etwa 90 % (Hepatitis B, C oder E) oder medika- dere viralen) Hepatitiden unterschieden aller Fälle, betrifft alle Altersgruppen mentös induzierten (DILI, „autoimmu- werden kann. Als Symptome berichten und ist durch gutes Therapieansprechen ne-like DILI“) Hepatopathie. Vor allem die Patienten häufig über ein generelles und variable Rückfallraten nach Thera- bei Patienten mit erhöhten Ig-Spiegeln Krankheitsgefühl und Abgeschlagenheit, pieende gekennzeichnet. Die AIH-2 ist bzw. Patienten mit dem Vorliegen ei- Schmerzen im Bereich des oberen rech- mit etwa 10 % deutlich seltener, betrifft ner anderen autoimmunologischen Er- ten Quadranten, Übelkeit und Appetit- in der Regel Kinder und Jugendliche krankung (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, losigkeit, Pruritus (v. a. bei ikterischen (auch „juvenile AIH“), präsentiert sich Morbus Basedow, Vitiligo, rheumatoide Verläufen) sowie Gelenkschmerzen. Un- omals ft mit akutem und schwererem Arthritis, systemischer Lupus erythema- abhängigvonSymptomenhabenetwaein Verlauf und zeichnet sich durch häufi- todes, Sjögren-Syndrom u. a.) sollte an Drittel aller erwachsenen Patienten und ges Therapieversagen und Relapseraten eine AIH als mögliche Ursache erhöhter bis zu50% allerKinderzum Zeitpunkt nach Therapieende aus. Die Entdeckung Transaminasen gedacht werden. der Diagnose bereits eine Zirrhose, was der hochspezifischen Anti-SLA/-LP- dieom ft als verzögerteDiagnosestellung Antikörper führte zur Definition eines Labordiagnostik widerspiegelt. In diesem Stadium domi- dritten Subtyps, der AIH Typ 3 (AIH-3), niert meist die Klinik der Zirrhose und die in ihrem klinischen Bild der AIH- Laborchemisch ist ein hepatitisches Bild der Folgen der portalen Hypertension 1 ähnelt, jedoch häufig – gemäß man- mit Auslenkung der Transaminasen und wie Ikterus, Aszites und Ösophagusvari- chen Autoren – durch einen schwereren desBilirubinsauffällig,währenddieCho- zen [12]. Da sich selbst bei akuten Ver- Verlauf gekennzeichnet ist [15]. Darü- lestaseparameter in der Regel nur mild laufsformeninderLeberhistologiehäufig ber hinaus finden sich bei der AIH-3 oderüberhauptnichterhöhtseinkönnen. Zeichen einer fortgeschrittenen Leberer- auch gehäuft Ro52-Antikörper. Nichts- DieHöheder Transaminasenkannzwi- krankung finden, scheint dies dafür zu destoweniger ist diese Subklassifizierung schen einer minimalen Auslenkung über sprechen, dass auch akuten Exazerbatio- der AIH derzeit Gegenstand fortlaufen- dem oberen Grenzwert und einer über nen oftmals eine jahrelange subklinische der Debatten; ebenso ist die klinische 50-fachen Erhöhung liegen. Nichtsdesto- Erkrankung vorausgeht [13]. Implikation, die hieraus resultiert, zu weniger spiegelt das Ausmaß der Trans- Laborchemisch sollte insbesondere hinterfragen [16]. . Tab. 1 gibt einen aminasenerhöhung nicht zwingend die die Erhöhung der γ-Globuline und der Überblick über die Unterschiede der klinische Schwere bzw. den Schweregrad IgG-Klasse an eine AIH denken lassen. einzelnen AIH-Subtypen. der Inflammation und Fibrose auf histo- Daneben sind zirkulierende Autoan- AlsSonderformenderAIHfindensich pathologischerEbene wider. Unabhängig tikörper, wie antinukleäre Antikörper bei manchen Patienten Erkrankungsbil- vom Fortbestehen der nekroinflammato- (ANA), Antikörper gegen glatte Mus- der, die sich sowohl mit klinischen, bio- rischen Aktivität können schwankende kulatur (ASMA), lösliches Leberantigen chemischen, serologischen und histolo- Leberwerte, die zeitweise auch Normal- (Anti-SLA/-LP), Leber-Nieren-mito- gischen Zeichen der AIH als auch der au- werte annehmen können, unter Umstän- Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 41 Zusammenfassung · Abstract den eine biochemische Remission sugge- J. Gastroenterol. Hepatol. Erkr. 2018 · 16:40–48 https://doi.org/10.1007/s41971-018-0026-x © Der/die Autor(en) 2018. rieren. Dies stellt insofern ein Problem dar, als hierdurch die Einleitung einer A. F. Stättermayer · E. Halilbasic Therapie verzögert und ein Fortschrei- ten der Erkrankung in der Folge ermög- licht wird. Dies erklärt auch das häufi- Zusammenfassung ge Aurft eten einer Zirrhose bereits zum klinischen, biochemischen und histologischen Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine seltene Zeitpunkt der Diagnose [18]. Remission angestrebt werden. Dies kann chronische entzündliche Lebererkrankung, Erhöhte γ-Globulin- bzw. IgG-Spiegel durch die immunsuppressive Therapie mit die alle Altersgruppen betrifft und ohne findensichinetwa85%derPatientenmit Kortikosteroiden und Azathioprin bei einem adäquate Behandlung zum Leberversagen AIH [19], wobei von niedrigeren Präva- Großteil der Patienten erzielt werden. Aber führen kann. Die frühzeitige Diagnose und auch wenn viele Patienten anfänglich auf lenzen bei Patienten mit akuten Verlaufs- Behandlung sind ausschlaggebend für die eine immunsuppressive Standardtherapie günstige Prognose der AIH. Allerdings kann formen berichtet wurde. So finden sich ansprechen, stellen die Nebenwirkungen oder die Diagnose durch das heterogene Spektrum bei 25–39 % dieser Patientengruppe nor- unzureichendes Therapieansprechen weiter- klinischer, laborchemischer und histolo- male IgG-Spiegel [20]. hin eine Herausforderung in der Therapie der gischer Manifestationen erschwert sein. Autoantikörper sind eines der we- AIH dar. Dies unterstreicht die Notwendigkeit Erhöhte Transaminasen und Immunglobulin- sentlichen Kennzeichen der AIH und prospektiver Studien für effektive alternative G-Spiegel, positive Autoantikörper, charakte- ristische morphologische Veränderungen in Behandlungsmöglichkeiten. spielen im Rahmen der Diagnostik eine der Leberhistologie und nicht zuletzt gutes entscheidende Rolle. Indirekte Immun- Ansprechen auf eine immunsuppressive Schlüsselwörter fluoreszenz stellt hierbei den Goldstan- Behandlung zählen zu den wichtigsten Autoimmunhepatitis · Overlap-Syndrome · dard in der Diagnose dar [21, 22]. Interface-Hepatitis · Antinukleäre Anti- diagnostischen Kriterien und sollten bei körper · Immunsuppression · Prednisolon · Daneben stellen andere Verfahren, wie einem Verdacht evaluiert werden. Als Thera- Azathioprin pieziel sollte das Erreichen der kompletten z. B. ELISA oder „immunoblotting“, eine Möglichkeit zur Bestimmung der Au- toantikörper dar; zur Bestimmung der Autoimmune hepatitis—clinical presentation, diagnosis, SLA-/LP-Antikörper stellt Letzteres die treatment einzigeMöglichkeitdar.ANAundASMA finden sich in bis zu 75 % aller Patienten, Abstract sind jedoch nicht erkrankungsspezi- clinical, biochemical and histologic response. Autoimmune hepatitis (AIH) is a rare chronic fisch. Das Fluoreszenzmuster der ANA This can be achieved by immunosuppressive inflammatory liver disease that affects all age therapy with corticosteroids and azathioprine groups and, without adequate treatment, bei AIH ist meist homogen, gefleckte in most of the patients. However, while many can lead to liver failure. Early diagnosis and Muster („speckled“) sind aber auch bei patients initially respond well to standard treatment are crucial for a favorable prognosis anderen Lebererkrankungen (NAFLD, immunosuppressive therapy, side effects or of AIH. However, the diagnosis may be PBC, Hepatitis C) und sogar bei Leber- inadequate treatment response continue to complicated by the heterogeneous spectrum gesunden häufig. ANA finden sich bei be a challenge in the treatment of AIH. This of clinical, laboratory, and histological underscores the need for prospective studies manifestations. Increased transaminases and 43 % [18] der Patienten mit AIH-1, wäh- for effective alternative treatment. immunoglobulin G levels, positive autoanti- rend die Prävalenz für ASMA mit 41 % bodies, characteristic morphological changes angegeben wird. Anti-LKM1- und Anti- in liver histology, and finally, good response Keywords LC1-Antikörper gelten als serologische to immunosuppressive treatment are among Autoimmune hepatitis · Overlap syndromes · Marker für die AIH-2. In einer Studie the most important diagnostic criteria and Interface hepatitis · Antinuclear antibodies · should be evaluated if suspected. The goal Immunosuppression · Prednisolone · [18]aneinem kleinen Kollektiv von Azathioprine of therapy should be to achieve complete Patienten mit AIH-2 lag die Prävalenz für Anti-LKM1-Antikörpern bei 66 %, jene der Anti-LC1-Antikörper bei 53 %. Wie schon die ANA und ASMA sind mit klassischer AIH, ohne dass gleich- Bestimmung vonp-ANCA kannmögli- weder die Anti-LKM1- noch die Anti- zeitig klinische Zeichen einer PBC be- cherweise zur Diagnose der AIH genutzt LC1-Antikörper erkrankungsspezifisch. stehen müssen [24]. Eine positive Se- werden, insbesondere wenn andere An- So fanden sich Anti-LKM-1- bzw. Anti- rologie auf AMA kann auf der ande- tikörper negativ sind. LC1-Antikörper in etwa 5–10 % der Fälle ren Seite aber auch ein Hinweis für das bei chronischer Hepatitis C [23]. gleichzeitige Vorliegen einer PBC im Sin- Histologie Neben diesen für die AIH etablierten ne eines Overlap-Syndroms sein. Perinu- Autoantikörpern erscheint auch das Tes- kleäre antineutrophile zytoplasmatische Die Leberbiopsie und deren histologi- ten für andere Autoantikörper sinnvoll. Antikörper (p-ANCA) gelten als spezifi- sche Aufarbeitung ist ein wesentlicher Antimitochondriale Antikörper (AMA) sche Antikörper bei PSC und bei Colitis Bestandteil der diagnostischen Abklä- – als spezifischer Antikörper bei der PBC ulcerosa und finden sich in gehäuftem rung der AIH und sollte noch vor Be- – finden sich bei 8–12% der Patienten Ausmaß bei AIH-1 [25]. Die zusätzliche ginn der Therapie erfolgen. Im Fall einer 42 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Originalien Drittel der Patienten findet sich bereits systeme im Setting der akuten oder ful- Tab. 2 „Simplified scoring criteria“ nach Hennes et al. [33] zur Diagnose der Autoim- eine Zirrhose [26, 30]. minanten AIH ist somit unbedingt er- munhepatitis Wie bereits erwähnt spiegelt die Höhe forderlich. Variable „Cut-off“ Punkte derTransaminasennichtimmerdasAus- ANA/ASMA ≥1:40 1 maß der nekroinflammatorischen Akti- Therapie vität bzw. der Fibrosestufe wider [18]. ≥1:80 2 Die Leberbiopsie liefert somit wichtige Therapieziel ist das Erreichen der kom- LKM1 ≥1:40 2 Informationen in Bezug auf die Prog- pletten klinischen (Symptomfreiheit), SLA/LP Positiv 2 nose sowie das weitere Management des biochemischen (Normalisierung von IgG Normal 0 Patienten. Diesgiltinsbesondere fürPati- ALT/AST und IgG-Spiegel) und his- ≥1,0-mal ULN 1 enten mit Zirrhose und deren Screening tologischen Remission der AIH und ≥1,1-mal ULN 2 auf Komplikationen wie das Vorhanden- somit die Prävention des Fortschreitens Virusserologie Positiv 0 sein von Ösophagusvarizen oder eines der Erkrankung zur Leberzirrhose mit Negativ 2 HCC. deren Komplikationen der portalen Hy- Leberhistologie Atypisch 0 pertension und des HCC. Derzeitige Vereinbar 1 immunsuppressive Therapien basieren Diagnostisches Scoring auf Studien aus den 1970er- und 1980er- Typisch 2 Zur Vereinfachung der Diagnose und zur Jahren [35–37], die zeigen konnten, 6 Punkte: wahrscheinliche AIH, ≥7 Punkte: HomogenisierungvonPatientenkollekti- dass eine Immunsuppression bei Pa- gesicherte AIH ULN „upper limit of normal“ ven für klinische Studien wurde bereits tienten mit moderater oder schwerer max. 2 Punkte im Jahr 1999 von der IAIHG ein Sco- Form der AIH nicht nur Leberwerte ringsystem etabliert [31], das in der Folge und γ-Globulin-Spiegel senkte, sondern schweren Koagulopathie (z.B. bei aku- mehrfach validiert wurde [32]. Obwohl auch klinische Symptome verbesserte ten oder fulminanten Verlaufsformen) eigentlich für Studien in der klinischen und das Gesamtüberleben verlänger- sollte ein transjugulärer Zugangsweg für Forschung gedacht, fand dieses Scoring- te. Unbehandelte Patienten hatten im die Leberbiopsie gewählt werden. Die system auch breite Anwendung in der Gegensatz eine deutlich schlechtere Pro- sog. Interface-Hepatitis (eine Hepatitis klinischenPraxis. Aufgrund derKomple- gnose. Andererseits sind bei Patienten an der Grenze zwischen Portalfeld und xität wurde schließlich im Jahr 2008 von mit nur milder Krankheitsaktivität die Parenchym) mit dichtem lymphoplas- der IAIHG ein einfacheres Scoringsys- Vorteile der Therapie bislang nicht völlig mozytärem Infiltrat, die hepatozelluläre tem für den klinischen Alltag vorgestellt geklärt. Nebenwirkungen der Therapie Rosettenbildungsowie die Emperipolesis [33]. Dieses basiert auf nur 4 Parametern sollten hierbei gegenüber dem Nutzen geltenalsdiehistologischenKennzeichen (siehe . Tab. 2): streng abgewogen werden. Dies gilt ins- der AIH [26, 27]. Nichtsdestoweniger ist 1. mit AIH vereinbare oder für AIH besondere bei älteren Patienten oder keines der histologischen Kennzeichen typische Histologie, jenen mit relativen Kontraindikationen pathognomonisch für die AIH. So fin- 2. dieHöheder Serum-IgG-Spiegel, für eine Steroidtherapie. Da die AIH det sich die Interface-Hepatitis auch bei 3. negative Hepatitisvirusserologie, jedoch auch eine chronische Erkran- medikamentös-toxischem (DILI) oder 4. erhöhte Antikörpertiter mittels IIFL kung mit fluktuierendem Verlauf und viral induziertem Leberschaden. Auf oder ELISA (bei Anti-SLA/-LP). langsamer Krankheitsprogression sein der anderen Seite sind eine panlobuläre kannund selbst inmildenVerlaufsfor- Hepatitis und ausgeprägte Nekrosen als Verglichen mit dem älteren Scoringsys- men die längerfristige Prognose schwer Ausdruck schwerer inflammatorischer tem zeigte sich beim neueren vereinfach- abzuschätzen ist, sollten auch diese Pa- Aktivität auch im Rahmen der AIH zu ten Scoringsystem zwar eine geringere tienten engmaschig kontrolliert werden beobachten. Panazinäre Hepatitis und Sensitivität (95 vs. 100 %), dafür aber eine und gegebenenfalls einer neuerlichen perizentrale Nekrose zeigen sich insbe- höhere Spezifität (90 vs. 73 %). Insgesamt Therapieevaluation mittels Leberbiopsie sondere bei akuten Verlaufsformen als ist das neuere System ein gutes Hilfsmit- zugeführt werden. Gemäß Empfehlung charakteristische Histopathologie und tel für die klinische Praxis; dennoch ist der EASL-Leitlinien [1] sollten alle Pa- können hierbei einem medikamentös- gerade in Fällen mit akutem bzw. fulmi- tienten mit einer aktiven Erkrankung toxischen Leberschaden stark ähneln nantem Krankheitsbeginn die Diagnose (ALT >3-mal ULN, HAI ≥4von 18in der [28]. Auch andere histologische Patho- weiterhin eine Herausforderung. Bis zu Leberbiopsie) einer Therapie zugeführt logien, wie z.B. Steatose/Steatohepatitis, 39 % dieser Fälle präsentieren sich mit werden. Granulome oder Cholangitis, können normalen IgG-Spiegeln und 9–17 % sind aurft eten, reduzieren jedoch insgesamt negativ in Bezug auf zirkulierende Anti- Prednisolon/Azathioprin eher die Wahrscheinlichkeit für die Dia- körper [20, 34]. Die Leberbiopsie bleibt gnose einer AIH [29]. Zum Zeitpunkt insbesondere in diesen Fällen für ein ein- Obwohl die meisten Studien sehr alt der Diagnosestellung können alle Fibro- deutiges klinisches Urteil unverzichtbar. sind, konnte doch gezeigt werden, dass sestufen präsent sein und bei etwa einem Eine prospektive Evaluation der Scoring- hinsichtlich Effektivität und Sicherheit 44 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 diagnostische Unsicherheiten auszuräu- phosphamid, aber auch Rituximab und Tab. 3 Therapie zur Remissionsinduktion für einen erwachsenen Patienten (ca. 60 kg) men und eine allfällige, wenn auch Infliximab [41]. gemäß einer Empfehlung der EASL Clinical seltene azathioprininduzierte Hepato- Insbesondere für Patienten mit Un- Practice Guidelines für Autoimmunhepati- toxizität nicht als Therapieversagen zu verträglichkeit gegenüber Azathioprin tis [1] missinterpretieren. Generell sollte die bietet sich MMF als gute und siche- Woche Prednisolon Azathioprin immunsuppressive Therapie bei AIH in- re Alternative an. Im Rahmen einer (mg/Tag) (mg/Tag) dividualisiert sein und sich am jeweiligen rezenten prospektiven Studie [42]bei 1 60 – Therapieerfolg orientieren. . Tab. 3 gibt 109 Patienten mit AIH unter MMF/ 2 50 – einen Vorschlag der EASL-Leitlinien zur Prednisolon als First-line-Therapie er- 3 40 50 Remissionsinduktion für erwachsene reichten 78 (71,6 %) ein komplettes 4 30 50 AIH-Patienten mit Azathioprin-Predni- Therapieansprechen (Normalisierung 5 25 100 solon-Kombinationstherapie wieder. der Transaminasen und IgG-Spiegel), 6 20 100 61 Patienten hiervon waren in stabiler Remission unter MMF-Monotherapie 7–8 15 100 Budesonid nach Ausschleichen von Prednisolon. 9–10 12,5 100 Budesonid ist ein synthetisches Gluko- Eine andere kürzlich publizierte Studie 11–12 10 100 kortikoid mit einem über 90 %igen First- [43] berichtete über die Sicherheit und 13–24 7,5 100 pass-Metabolismus über die Leber. Eine Effektivität von MMF oder Tacrolimus 25–36 5 100 rezente prospektive randomisiert-kon- als Zweitlinientherapie. Sowohl MMF 37–48 2,5 100 trollierte Studie [40]konnte zeigen, dass als auch Tacrolimus wurde gut vertagen; Prednisolonstartdosis: 1 mg/kgKG und Tag Budesonid (9 mg/Tag) in Kombination nur 8,3 % der mit MMF bzw. 12,5 % der Azathioprinzieldosis: 1–2 mg/kgKG und Tag mit Azathioprin zu einer raschen Nor- mit Tacrolimus behandelten Patienten malisierung der Transaminasen führt. mussten die Therapie dauerhaft abbre- bzw. Nebenwirkungsprofil die Kombi- Im Vergleich zum Kontrollarm mit Pred- chen.HinsichtlichderEffektivitätzeigten nationstherapie aus Prednisolon und nisolon/Azathioprin konnte das kom- sich bei Patienten mit Unverträglichkeit Azathioprin in der AIH den größten binierte Studienziel aus biochemischer auf die Standardtherapie (Azathioprin/ Erfolg verspricht [38]. Eine Monothe- Remission nach 6 Monaten ohne steroid- Prednisolon) keine Unterschiede zwi- rapie aus Azathioprin erwies sich nicht spezifische Nebenwirkungen signifikant schen MMF (91,9 % biochemische Re- nurals wenigereffektiv im Vergleich häufiger erreicht werden (47 vs. 18,4 %). mission) und Tacrolimus (94,1 %). Bei zur Kombinationstherapie bzw. Steroid- Trotz der (auch in anderen kleinen Fall- der Gruppe mit Nichtansprechen war monotherapie, sondern resultierte auch serien) beschriebenen Wirksamkeit und der Prozentsatz mit vollkommenem in deutlich höheren Mortalitätszah- des guten Nebenwirkungsprofils beste- Ansprechen in der Tacrolimusgruppe len. Die Kombinationstherapie scheint hen einige Ungewissheiten bezüglich signifikant höher als bei jenen mit MMF hinsichtlich ihrer Effektivität der Stero- des Einsatzes von Budesonid. Aufgrund (56,5 % vs. 34,9 %; p= 0,029). idmonotherapie ebenbürtig, der Vorteil des hohen hepatalen First-pass-Meta- Insgesamt ist die Datenlage hinsicht- besteht jedoch in der niedrigeren Ne- bolismus ist der Einsatz bei Patienten lich Effektivität und Sicherheit zu den benwirkungsrate durch die Möglichkeit mit Leberzirrhose oder mit perihepati- Zweitlinientherapien bescheiden. Den- der Reduktion bzw. des Ausschleichens schen Shunts kontraindiziert. Darüber noch sollte insbesondere bei Patienten des Prednisolons [39]. Dies gilt insbe- hinaus sind keine Daten hinsichtlich der mit inkomplettem oder gar fehlendem sondere für Patienten mit einer hohen Langzeiteffektivität bzw. der Sicherheit Ansprechen auf die Standardtherapie Wahrscheinlichkeit für steroidinduzierte gegeben. Eine eindeutige Empfehlung oder bei Patienten mit Abhängigkeit von Nebenwirkungen wie postmenopausale zur Dosisreduktion fehlt ebenfalls und hohen Steroiddosen (und damit erhöh- Frauen, Patienten mit Osteoporose, arte- deren Sinnhaig ft keit ist aufgrund der temRisikofürLangzeitnebenwirkungen) rieller Hypertonie bzw. Adipositas oder kurzen Halbwertszeit auch fraglich. ein Therapiewechsel in Erwägung gezo- Diabetiker. Vor allem bei jungen Pati- gen werden. Dies gilt insbesondere für enten könnten Bedenken hinsichtlich Patienten mit atypischen Verlaufsformen Alternative Therapien Gewichtszunahme oder kosmetischer (Overlap-Syndrome, AIH-2). Auch soll- Nebenwirkungen die Adhärenz negativ Als alternative Therapien für die Stan- te zur Reevaluation der Diagnose eine beeinflussen. Vorsicht ist im Hinblick dardtherapie mit Prednisolon/Azathio- neuerliche Biopsie in Betracht gezogen auf die Anwendung von Azathioprin prin(bzw.Budesonid/Azathioprin)kom- werden. bei Patienten mit vorbestehenden ma- men im Wesentlichen Mycophenolat- lignen Erkrankungen, bei Zytopenie Mofetil (MMF) und Kalzineurininhibi- Therapiemonitoring und Absetzen oder bekannter Thiopurinmethyltrans- toren (CNI: Tacrolimus, Cyclosporin A) der Therapie ferase(TPMT)-Defizienz sowie in der zum Einsatz. Darüber hinaus gibt es Schwangerschaft geboten. Azathioprin Erfahrungsberichte zu mTOR-Inhibi- Regelmäßige Kontrollen zur Überwa- sollte verzögert gegeben werden, um toren (Everolimus, Sirolimus), Cyclo- chung des Therapieerfolgs und allfälliger Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 45 Originalien Therapienebenwirkungen sind erforder- men des Therapiemonitorings sowie zur Korrespondenzadresse lich. Die Häufigkeit richtet sich nach Vorhersage einer anhaltenden Remission Dr. A. F. Stättermayer der Schwere der Erkrankung (Aktivität, nach Beendigung der Immunsuppressi- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Leberfibrose/-zirrhose), der Dauer der on ist jedoch zum gegenwärtigen Zeit- Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Therapie und dem Erreichen einer sta- punkt noch unklar und bedarf weiterer Hepatologie, Medizinische Universität Wien bilen Remission. Sind insbesondere zu eingehender Studien. Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich Beginn der Therapie während der Zeit albertfriedrich.staettermayer@ meduniwien.ac.at des Ausschleichens von Prednisolon Zusammenfassung häufige und engmaschige Kontrollen er- Funding. Open access funding provided by Medical forderlich, können diese nach Erreichen Die Seltenheit der Erkrankung und das University of Vienna. der Remission auf 3-monatige und gege- heterogene klinische Bild machen die benenfalls noch längere Abstände erhöht Diagnose der AIH zu einer komplexen werden. Dennoch benötigen Patienten Herausforderung im klinischen Alltag. Einhaltung ethischer Richtlinien eine lebenslange Kontrolle, da die AIH Dennoch sollte bei jeder unklaren He- durch Rückfälle und neuerliches Auf- patopathie an diese differenzialdiagnos- Interessenkonflikt. A.F. Stättermayer und E. Halilba- flackern der Krankheit gekennzeichnet tisch gedacht werden und entsprechende sic geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. ist. Schritte in der Abklärung sollten gesetzt Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren Ein Absetzen der Therapie ist prin- werden. Dies gilt insbesondere, da durch durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. zipiell möglich, obwohl es keine Daten eine rechtzeitige Therapie weitere Schä- Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative hinsichtlich der optimalen Therapiedau- den vermieden werden können, die Pa- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz er gibt. Prinzipiell sollten die Patienten tienten in der Regel gut auf die Therapie (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. mindestens 3 Jahre unter Therapie stehen ansprechen und bei Erreichen einer Re- de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfäl- tigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe und davon zumindest 2 Jahre in stabiler mission die Patienten im Allgemeinen in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern biochemischer Remission sein. Vor Ab- eine gute Prognose haben. Mit Predni- Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle setzenderTherapie sollte eine Leberbiop- solon (bzw. Budesonid) und Azathioprin ordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom- mons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen sie angestrebt werden, da bei Fortbeste- stehen gute Medikamente für die Erst- vorgenommen wurden. hen einer histologischen Entzündungs- linientherapie zur Verfügung. Dennoch aktivität (HAI ≥4) ein rascher Rückfall ist eine Reihe an Fragen nach wie vor sehrwahrscheinlichist.Eineunlängstpu- offen. Dies betrifft insbesondere die Be- Literatur blizierte Studie [44]konnte nachweisen, handlung von Patienten mit inkomplet- 1. EASL Clinical Practice Guidelines (2015) Autoim- dass die Höhe der Transaminasen und tem Therapieansprechen auf die Stan- munehepatitis.JHepatol63:971–1004 IgG-Spiegel zum Zeitpunkt des Thera- dardtherapie. Die Datenlage zu Zweit- 2. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J et al (1998) pieabbruchs einen Rückfall vorhersagen linientherapien, wie MMF oder Tacro- Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and konnte. So hatten Patienten mit ALT- limus, ist nach wie vor dürftig; zu an- autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Werten weniger als die Hälfte des obe- deren Therapieoptionen gibt es gerade ScandJGastroenterol33:99–103 3. Feld JJ, Heathcote EJ (2003) Epidemiology of ren Grenzwerts und mit einem IgG-Spie- einmal Fallberichte. Große und vor al- autoimmuneliverdisease.JGastroenterolHepatol gelunter 12g/leinesignifikant höhere lem prospektive und kontrollierte Stu- 18:1118–1128 Wahrscheinlichkeit für anhaltende Re- dien sind in diesen Fällen wünschens- 4. van Gerwen NMF, Verwer BJ, Witte BI et al mission nach Behandlungsende. Insge- wert, um auch für Patienten mit fehlen- (2014)Epidemiologyandclinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands. Scand J samt ist eine höhere Rückfallrate mit ver- dem oder nur partiellem Therapieerfolg Gastroenterol49:1245–1254 zögertem Therapieansprechen, bleibend optimale Behandlungsstrategien zu er- 5. GronbaekL,VilstrupH,JepsenP(2014)Autoimmu- erhöhten Transaminasen und IgG-Spie- möglichen. Eine weitere Frage stellt sich ne hepatitis in Denmark: incidende, prevalence, prognosis and causes of death. A nationwide geln, Inflammation in einer Kontrollbi- hinsichtlich der optimalen Behandlungs- registry-basedcohortstudy.JHepatol60:612–617 opsie und kürzerer Behandlungsdauer dauer und des Absetzens der Immunsup- 6. Czaja AJ (2013) Autoimmune hepatitis in diverse assoziiert [45]. pression. Der gezielten Suche nach pro- ethnic populations and geographical regions. ExpertRevGastroenterolHepatol7:365–385 Der Einsatz nichtinvasiver Verfahren, gnostischen Biomarkern für eine anhal- 7. Waldenström J (1950) Blutproteine und Nah- wiez. B.mittelstransienterElastographie, tende Remission ohne Therapie sollte ein rungseiweiß. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr zur Evaluation hinsichtlich einer histo- erhöhtes Augenmerk zukommen. In die- 15:113–119 8. Johnson PJ, McFarlane IG (1993) Meeting re- logischen Remission sowie einer Regres- sem Zusammenhang stellt sich auch die port: international autoimmune hepatitis group. sion der Fibrose ist derzeit Gegenstand Frage nach dem Stellenwert der transien- Hepatology18:998–1005 intensiver Untersuchung. Eine jüngst pu- ten Elastographie im Rahmen des The- 9. Werner M, Prytz H, Ohlsson B et al (2008) Epidemiology and the initial presentation of blizierte Studie konnte einen signifikan- rapiemonitorings bzw. für ein allfälliges autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide ten Zusammenhang zwischen komplet- Absetzen der Therapie. study.ScandJGastroenterol43:1232–1240 ter biochemischer Remission und Leber- 10. Schramm C, Kanzler S, zum Buschfelde KH et al (2001) Autoimmune hepatitis in the elderly. Am J steifigkeit nachweisen [46]. Der Nutzen Gastroenterol96:1587–1591 der transienten Elastographie im Rah- 46 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018 Hier steht eine Anzeige. K Lesetipp Frühkarzinome am oberen 11. Stravitz RT, Lefkowitch JH, Fontana RJ et al (2011) 31. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al (1999) Autoimmune acute liver failure: proposed clinical InternationalAutoimmuneHepatitisGroupreport: und unteren GI-Trakt andhistologicalcriteria.Hepatology53:517–526 review of criteria for diagnosis of autoimmune 12. Feld JJ, Dinh H, Arenovich T et al (2005) hepatitis.JHepatol31:929–938 Jede Form onko- Autoimmune hepatitis: effect of symptoms 32. Czaja AJ (2008) Performance parameters of the and cirrhosis on natural history and outcome. diagnostic scoring systems for autoimmune logischer Thera- Hepatology42:53–62 hepatitis.Hepatology48:1540–1548 pie von soliden 13. TakahashiH,ZeniyaM(2011)Acutepresentationof 33. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ et al (2008) Primärtumoren autoimmune hepatitis: does it exist? A published Simplifiedcriteriaforthediagnosisofautoimmune workreview.HepatolRes41:498–504 hepatitis.Hepatology48:169–176 orientiert sich an 14. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al (2010) 34. Fujiwara K, Fukuda Y, Yokosuka O (2008) Precise zwei Zielen: ma- Diagnosis and management of autoimmune histological evaluation of liver biopsy specimen ximale Heilungs- hepatitis.Hepatology51:2193–2213 is indispensable for diagnosis and treatment of 15. Czaja AJ, Donaldson PT, Lohse AW (2002) acute-onset autoimmune hepatitis. J Gastroente- chancen und Er- Antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas rol43:951–958 halt bestmögli- and HLA risk factors for type 1 autoimmune 35. Cook GC, Mulligan R, Sherlock S (1971) Controlled cher Lebensqualität. Bei der Behandlung hepatitis.AmJGastroenterol97:413–419 prospective trial of corticosteroidtherapyin active 16. Lohse AW, Mieli-Vergani G (2011) Autoimmune chronichepatitis.QJMed40:159–185 der Frühstadien von Tumoren des obe- hepatitis.JHepatol55:171–182 36.Soloway RD,Summerskill WH,Baggenstoss AH ren und unteren Verdauungstraktes, die 17. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfeld GM et al et al (1972) Clinical, biochemical, and histological zuverlässig als Mukosa- oder Submukosa (2011) Overlap syndromes: the International remissionof severe chronic active liver disease: Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position a controlled study of treatments and early infiltrierende Tumore klassifiziert werden statement on a controversial issue. J Hepatol prognosis.Gastroenterology63:820–833 können, kann mit vertretbar niedrigen 54:374–385 37. Kirk AP, Jain S, Procock S et al (1980) Late results Risiken radikal operiert werden. In ganz 18. Muratori P, Granito A, Quarneti C et al (2009) of the Royal Free Hospital prospective controlled Autoimmune hepatitis in Italy: the Bologna trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface speziellen Befundkonstellationen könn- experience.JHepatol50:1210–1218 antigen negative chronic active hepatitis. Gut ten zur Steigerung der Lebensqualität der 19. Al-ChalabiT,UnderhillJA,PortmannBCetal(2008) 21:78–83 Patienten auch endoskopische, limitierte Impact of gender on the long-term outcome and 38. Lammers MM, van Oijen MG, Pronk M et al (2010) survival of patients with autoimmune hepatitis. Treatment options for autoimmune hepatitis: Resektionstechniken von Vorteil sein. JHepatol48:140–147 a systematic review of randomized controlled Das Leitthema in Der Chirurg 05/2018 bie- 20. Yasui S, Fujiwara K, Yonemitsu Y et al (2011) Clini- trials.JHepatol53:191–198 tet Ihnen die Möglichkeit, in differenzierter copathological features of severe and fulminant 39. Tan P, Marotta P, Ghent C et al (2005) Early forms of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol treatment response predicts the need for liver Sichtweise und unter Berücksichtigung der 46:378–390 transplantation in autoimmune hepatitis. Liver Int aktuellen Literatur, einen Blick in die Zu- 21. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB et al (2004) Liver 25:728–733 kunft der Behandlung von Frühkarzinomen autoimmune serology: a consensus statement 40. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al (2010) from the committee for autoimmune serology of Budesonide induces remission more effectively des Gastrointestinaltrakts zu werfen. the International Autoimmune Hepatitis Group. than prednisolone in a controlled trial of patients JHepatol41:677–683 with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 4 Pathologie der Frühkarzinome des 22. Czaja AJ, Homburger HA (2001) Autoantibodies in 139:1198–1206 liverdisease.Gastroenterology120:239–249 41. Liberal R, de Boer YS, Andrade RJ et al (2017) Gastrointestinaltrakts 23. Muratori L, Lenzi M, Cataleta M et al (1994) Expert clinical management of autoimmune 4 Chirurgische Strategie bei Früh- Interferon therapy in liver/kidney microsomal hepatitisintherealworld.AlimentPharmacolTher karzinomen des Ösophagus und des antibody type 1-positive patients with chronic 45:732–732 hepatitisC.JHepatol21:199–203 42. Zachou K, Katselis NK, Arvaniti P et al (2016) Magens 24. Farias AQ, Goncalves LL, Bittencourt PL et al A real-worldstudy focusedon the efficacy of 4 Therapeutische Strategie bei (2006) Applicability of the IAIHG scoring system mycophenolate mofetil as first-line treatment of Frühkarzinomen im Rektum to the diagnosis of antimitochomdrial/anti-M2 autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther seropositive variant form of the autoimmune 43:1035–1047 4 Möglichkeiten und Grenzen hepatitis.JGastroenterolHepatol21:887–893 43. Efe C, Hagström H, Ytting H et al (2017) endoskopischer Techniken 25. Targan SR, Landers C, Vidrich A et al (1995) High- Efficacy and safety of mycophenolate mofetil and titer antineutophil cytoplasmatic antibodies in tacrolimusassecond-linetherapyforpatientswith type-1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol Suchen Sie noch mehr zum Thema? 108:1159–1166 15:1950–1956 Mit e.Med – den maßgeschneiderten Fort- 26. Czaja AJ, Carpenter HA (1993) Sensitivity, spe- 44. Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C et al (2015) bildungsabos von Springer Medizin – ha- cificity, and predictability of biopsy interpre- Patientselection basedon treatmentduration and tations in chronic hepatitis. Gastroenterology liver biochemistry increases success rates after ben Sie Zugriff auf alle Inhalte von Sprin- 105:1824–1832 treatment withdrawal in autoimmune hepatitis. gerMedizin.de. Sie können schnell und 27. Dienes HP, Erberich H, Dries V et al (2002) JHepatol62:642–646 komfortabel in den für Sie relevanten Zeit- Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. 45. CzajaAJ,MenonKV,CarpenterHA(2002)Sustained ClinLiverDis6:349–362 remission after corticosteroid therapy for type 1 schriften recherchieren und auf alle Inhalte 28. Hofer H, Oesterreicher C, Wrba F et al (2006) autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. im Volltext zugreifen. Centrilobular necrosis in autoimmune hepatitis: Hepatology35:890–897 Weitere Infos zu e.Med finden Sie auf a histological feature associated with acute clinical 46. Hartl J, Ehlken H, Sebode M et al (2017) presentation.JClinPathol59:246–249 Usefulness of biochemical remission andtransient springermedizin.de unter „Abos“ 29. Czaja AJ, Muratori P, Muratori L et al (2004) elastography in monitoring disease course in Diagnostic and therapeutic implications of bile autoimmune hepatitis. J Hepatol. https://doi.org/ duct injury in autoimmune hepatitis. Liver 10.1016/j.jhep.2017.11.020 24:322–329 30. Schalm SW, Kormann MG, Summerskill WH et al (1977)Severchronicactiveliverdisease.Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J DigDis22:973–980 48 Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2 · 2018

Journal

Journal für Gastroenterologische und Hepatologische ErkrankungenSpringer Journals

Published: Apr 9, 2018

References

You’re reading a free preview. Subscribe to read the entire article.


DeepDyve is your
personal research library

It’s your single place to instantly
discover and read the research
that matters to you.

Enjoy affordable access to
over 18 million articles from more than
15,000 peer-reviewed journals.

All for just $49/month

Explore the DeepDyve Library

Search

Query the DeepDyve database, plus search all of PubMed and Google Scholar seamlessly

Organize

Save any article or search result from DeepDyve, PubMed, and Google Scholar... all in one place.

Access

Get unlimited, online access to over 18 million full-text articles from more than 15,000 scientific journals.

Your journals are on DeepDyve

Read from thousands of the leading scholarly journals from SpringerNature, Elsevier, Wiley-Blackwell, Oxford University Press and more.

All the latest content is available, no embargo periods.

See the journals in your area

DeepDyve

Freelancer

DeepDyve

Pro

Price

FREE

$49/month
$360/year

Save searches from
Google Scholar,
PubMed

Create lists to
organize your research

Export lists, citations

Read DeepDyve articles

Abstract access only

Unlimited access to over
18 million full-text articles

Print

20 pages / month

PDF Discount

20% off