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Spontaner Umschlag der chemotherapeutischen Empfindlichkeit bei Trypanosomen

Spontaner Umschlag der chemotherapeutischen Empfindlichkeit bei Trypanosomen (Clínica médica de la Facultad de Madrid.) S p o n t a n e r U m sc h la g d e r c h e m o th e r a p e u t is c h e n E m p f in d lic h k e it b e i T r y p a n o s o m e n . Von H. KROÖ und P. RODRfGUEZ-PfiREZ. Die Arzneiresistenz der Infeklionserreger, sei sie spontanen Ursprungs oder durch allmähliche Anpassung des Erregers an das Chemotherapeuticum experimentell hervorgerufen, bildet ein wichtiges Kapitel der Chemotherapie. Sie ist gegen einzelne oder mehrere Gruppen von Verbindungen gerichtet und kann absolut oder relativ sein. Ihre praktische Bedeutung ist einleuchtend; ihr theoretisches Interesse erhellt aus der Tatsache, daß die E r­ scheinung zur Deutung des chemotherapeutischen W irkungs­ mechanismus herangezogen wurde. Die experimentell durch Be­ handlung mit subletalen Dosen erzeugte Resistenz ist ein inten­ siv bearbeitetes Gebiet; wir brauchen ihm hier keine Aufmerk­ samkeit zu schenken; eine umfassende Darstellung findet der Leser in der Abhandlung von Schnitzer (1). Die spontane Arznei­ resistenz kann ein ursprüngliches Merkmal gewisser Krankheits­ erreger oder einzelner Stämme sein, sie kann aber auch bei einem chemotherapeutisch sonst empfindlichen Erreger ohne jede äußere Einwirkung auftreten. Die letzte Form ist eine ungewöhnliche Erscheinung; sie bildet den Gegenstand unserer Mitteilung. ü b er die spontan auf tretende Arzneircsistenz bei ursprünglich empfindlichen Erregern liegt eine gut dokumentierte Beobachtung von Eagle und Magnuson (2) vor; sie berichten über die sich auf etwa fünf Monate erstreckende Entwicklung einer Resistenz gegen Amino- und Amidoderivate des Phenylarsenoxyds bei einem Stamme von Trypanosoma equiperdum, die ebenso in vitro wie im Tierversuch bei Mäusen nachzuweisen war. Die Empfindlich­ keit gegenüber anderen Derivaten des Phenylarsenoxyds sowie gegenüber dem Phenylarsenoxyd selbst blieb unverändert. Für die Deutung des Sensibilitätsverlustes ist von Interesse, daß die resistenten Trypanosomen eine geringere Menge von Amino- und Amido-Phenylarsenoxyden absorbieren als von aktiven Derivaten. Eingegangen: 15. 0. 48. 68 K r o 6 und Rod ri gu ez -Pc rc z, Spontaner Umschlag Es sei noch hervorgehoben, daß der Stamm seine chemothera­ peutische Empfindlichkeit nicht wieder erlangte; er verhielt sich dadurch ähnlich wie arsenfeste Trypanosomen, die experimentell durch allmähliche Gewöhnung an das Chemotherapeuticum er­ zeugt wurden. Als Ursache der beobachteten Erscheinung ver­ muten Eagle und Magnuson eine genetische Mutation oder eine Dauermodifikation im Sinne von Jollos (3). W ir selbst konnten bei einem Stamm von Trypanosoma bru- cei Verlust und spontane Wiedergewinnung der chemotherapeuti­ schen Sensibilität gegenüber drei- und fünfwerügen Arsenver­ bindungen (Arsenobenzol, Atoxyl, Arsacetin) beobachten. Seit dem F rü h jah r 1940 verwenden wir für experimentelle Untersuchungen und chemotherapeutische Auswertungen zwei Stämme von Naganatrypanosomen; einen aus dem Hygienischen Institut der Universität Basel («Stamm Basel»), einen anderen aus dem Pasteur-Institut («Stamm Paris»), Beide Stämme wer­ den in Mäusen weitergezüchtet, indem Blut von infizierten auf gesunde Mäuse in dreitägigen Abständen subkutan verimpft wird. Unser Vorgehen bei der Auswertung chemotherapeutischer Verbindungen stützt sich im allgemeinen auf die Vorschriften des Frankfurter Instituts für experimentelle Therapie: Mäuse, die mit Naganatrypanosomen infiziert worden sind, werden nach 24 Stunden, wenn das Blut 10— 15 Erreger in 50 Gesichtsfeldern (450fach) enthält, mit dem Chemotherapeuticum behandelt. Dabei wird stets 1 ccm Lösung pro 20 g Maus intravenös verabreicht. Es folgt eine 10— 12tägige mikroskopische Beobachtung des Blutes. Bei Untersuchungen mit Neoarsenobenzolen wurden Konzentra­ tionen von 1 :5000, 1 : 8000 und 1 :1 2 000 angewandt, bei denen mit Atoxyl und Arsacetin Verdünnungen von 1 : 400 bzw. 1 : 350. In den zahlreichen Untersuchungen, die wir bis November 1946 durchgeführt haben, waren beide Trypanosomenstämme in regelmäßiger Weise gleich gut beeinflußbar. Da sämtliche ange­ führte Konzentrationen Grenzheildosen darstellen, wurden in einigen Versuchen ohne Ausnahme alle Tiere, in anderen mit vereinzelten Ausnahmen fast alle Tiere geheilt. Gelegentlich von Untersuchungen m it Neoarsenobenzolen be­ obachteten wir im Februar 1947 zum erstenmal ein ausgespro­ chenes Nachlassen der chemotherapeutischen Empfindlichkeit beim Stamm Basel. Wiederholte Proben ergaben ein fortschrei­ tendes Zunehmen der Resistenz, bis im folgenden März keine der chemotherapeutischen Empfindlichkeit hei Trypanosomen Maus mehr geheilt werden konnte, auch nicht nach Anwendung einer Konzentration von 1 :3000, die sonst stets zur sicheren Sterilisierung sämtlicher Versuchstiere ausgereicht hatte. Der beobachtete Sensibilitätsverlust bezog sich nicht nur auf Neoarsenobenzol; ein gleiches Verhalten zeigte der Stamm Phe­ nylarsensäuren (Atoxyl, Arsacetin) gegenüber. Diese gelegentlichen Versuche mit Phenylarsensäuren, die wir z. T. in einem Zeitraum durchgeführt haben, in dem keine Auswertungen mit Arsenoben- zolen angestellt wurden, ermöglichten eine retrospektive Fest­ stellung über das Auftreten der Arzneiresistenz: Im Dezember 1946 fiel die Heilziffer bei den mit Atoxyl behandelten Tieren von 86 auf 60, im Januar des nächsten Jahres auf 34 v. H. Ver­ suche mit Arsacetin ergaben Werte von 41 und 8 v. II. für die Monate Jan u ar und Februar 1947. Daraus kann geschlossen wer- m s 1947 TRYPANOSOMA BRUCEI ( Stemm tose!)■ N EO A R SEN O BEN Z O L / 3000-1• 12000_____ TRYPANOSOMA BRUCE\($tamParis) ATOXYL 1-400 N EO A RSEN O BEN ZO L ________ ARSACETIN /•350 ----- 70 K r o u und R o d r i g u c z - P < • r e z , Spontaner Umschlag den, daß der Verlust der chemotherapeutischen Empfindlichkeit l>eim Stamm Basel im Dezember 1946 ein.selzte und sich bis Ende März des folgenden Jahres in progressiver Weise entwickelte. Am 26. April 1947. vier Wochen nach der höchsten beobach­ teten Resistenz, wiederholten wir die therapeutischen Versuche unter gleichen Bedingungen; entgegen unseren Erwartungen hatte der Stamm seine ursprüngliche chemotherapeutische Empfind­ lichkeit wiedergewonnen. Aus der beigefiigten graphischen Dar­ stellung sind die Einzelheiten über Verlust und Wiedergewinnung der chemotherapeutischen Empfindlichkeit zu ersehen. Zwei Tatsachen seien hier ausdrücklich erwähnt: Sowohl für die Weiterzüchtung des Stammes als für die erwähnten Versuche wurden Mäuse verwendet, die weder für Toxizitätsprüfungen noch für therapeutische Auswertungen oder andere experimentelle Zwecke benutzt worden waren. Wir betonen dies, da es Methoden zur Erzielung arzneifester Stämme gibt, bei denen absichtlich Versuchstiere verwendet werden, die vor der Infektion mit der entsprechenden chemischen Verbindung behandelt worden sind. Ebenso sei darauf hingewiesen, daß für die ungünstigen Heil­ resultate nicht die Anwendung von Neoarsenobenzolen minder­ wertiger Aktivität verantwortlich gemacht werden kann, da es sich stets lim mit dem Standard verglichene und z. T. um solche Chargen handelte, die sich in vorhergehenden Versuchen aktiv gegen den gleichen Stamm erwiesen hatten. Ergänzend und ausschlaggebend erscheint uns aber eine weitere Beobachtung: zur gleichen Zeit, da sich die Arsenresistenz des Basler Stammes entwickelte, wurden mit denselben Neoarsenobenzolen Heilver­ suche am Pariser Naganastamm ausgeführt, ohne daß dieser Stamm seine chemotherapeutische Empfindlichkeit eingebüßt hätte. Die dem Pariser Stamm entsprechenden Heilergebnisse sind auf der Abbildung durch Zahlen veranschaulicht, die sich nach Anwendung von Neoarsenobenzolkonzentrationen von 1 :5000, 1 : 8000 und 1 : 12 000 als Mittelwerte ergeben hal>en. Demnach handelt es sich um eine spontan entstandene, im I^auf von vier Monaten sich fortschreitend entwickelnde, zeitlich begrenzte Resistenz eines Trypanosomenstammes verschiedenen Arsenikalien gegenüber. Bei der Frage nach den Ursachen können der Faktor Versuchstier sowie Milieubedingungen ausgeschlossen werden, da zu gleicher Zeit ein zweiter Naganastamm seine chemotherapeutische Empfindlichkeit unverändert beibehielt. Beim der chemotherapeutischen Empfindlichkeit bei Trypanosomen 7 l gegenwärtigen Stand unserer Kenntnisse kann das Phänomen nur mit einer veränderten Affinität der Flagellatenzelle gegenüber den betreffenden Arzneien erklärt werden, sei es im Sinne der Ehrlichschen Rezeptorentheorie, sei es im Sinne einer veränder­ ten Permeabilität nach Werbitzki (4); im Grunde genommen zwei Hypothesen für dieselbe Erscheinung, die keine objektive Beweisführung zulassen. In nachstehender Tabelle ist die Anzahl der in den Unter­ suchungen zu verschiedenen Zeiten verwendeten Tiere angeführt. T r y p a n o s o m a P r o d u k t D a t u m d e r A n z a h l B r u c e i U n t e r s u c h u n g e n d e r M ä u s e ’S N eoarsenobenzol Jan . - Nov. 1946 140 C Q N eoarsenobenzol F elir.—März 1947 146 ca N eoarsenobenzol A pril—Mai 1947 135 S Atoxyl Nov. 1946 Mai 1947 77 Arsacetin J a n .—Mai 1947 62 C /5 S tam m P aris N eoarsenobenzol 1946—1947 74 Zusammenfassung. Bericht über das spontane Auftreten einer sich fortschreitend entwickelnden, zeitlich begrenzten Arzneiresistenz eines Trypano­ somenstammes (Tripanosoma brucei) drei- und fünf wertigen aromatischen Arsenikalien gegenüber. Résumé. Une souche de Trypanosoma brucei qui avait développé spon­ tanément et pour un temps limité une résistance accentuée envers des arsenicaux aromatiques tri- et pentavalents est décrite. Riassunto. Comunicazione suH’apparire spontaneo in un ceppo dit tripa- nosomi (t. brucei) di una resistenza a medicinali, sviluppantesi progressivamente, limitata nel tempo, verso composti aromatici tri- e pentavalenti di arsendco. Summary. A strain of Trypanosoma brucei is described which developed spontaneously and for a limited time an increased resistance against tri- and pentavalent aromatic arsenical compounds. Literatur. 1. Schnitzer, R., Ergehn. Hyg. 13, 227 (1934). — 2. Eagle, H., u. H. J. Ma- gnuson, Jo u rn . P harm acol, and Experim . Therap., 82, 137 (1944). — 3. Jollns, V., Arch. Protistenkunde, 43, 2 (1921). — 4. W erbitzki, F. W., Zbl. Bakt., Abt. 1, Orig., 53, 303 (1910). http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Pathobiology Karger

Spontaner Umschlag der chemotherapeutischen Empfindlichkeit bei Trypanosomen

Pathobiology , Volume 12 (1): 5 – Jan 1, 1949

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Publisher
Karger
Copyright
© 1949 S. Karger AG, Basel
ISSN
1015-2008
eISSN
1423-0291
DOI
10.1159/000159767
Publisher site
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Abstract

(Clínica médica de la Facultad de Madrid.) S p o n t a n e r U m sc h la g d e r c h e m o th e r a p e u t is c h e n E m p f in d lic h k e it b e i T r y p a n o s o m e n . Von H. KROÖ und P. RODRfGUEZ-PfiREZ. Die Arzneiresistenz der Infeklionserreger, sei sie spontanen Ursprungs oder durch allmähliche Anpassung des Erregers an das Chemotherapeuticum experimentell hervorgerufen, bildet ein wichtiges Kapitel der Chemotherapie. Sie ist gegen einzelne oder mehrere Gruppen von Verbindungen gerichtet und kann absolut oder relativ sein. Ihre praktische Bedeutung ist einleuchtend; ihr theoretisches Interesse erhellt aus der Tatsache, daß die E r­ scheinung zur Deutung des chemotherapeutischen W irkungs­ mechanismus herangezogen wurde. Die experimentell durch Be­ handlung mit subletalen Dosen erzeugte Resistenz ist ein inten­ siv bearbeitetes Gebiet; wir brauchen ihm hier keine Aufmerk­ samkeit zu schenken; eine umfassende Darstellung findet der Leser in der Abhandlung von Schnitzer (1). Die spontane Arznei­ resistenz kann ein ursprüngliches Merkmal gewisser Krankheits­ erreger oder einzelner Stämme sein, sie kann aber auch bei einem chemotherapeutisch sonst empfindlichen Erreger ohne jede äußere Einwirkung auftreten. Die letzte Form ist eine ungewöhnliche Erscheinung; sie bildet den Gegenstand unserer Mitteilung. ü b er die spontan auf tretende Arzneircsistenz bei ursprünglich empfindlichen Erregern liegt eine gut dokumentierte Beobachtung von Eagle und Magnuson (2) vor; sie berichten über die sich auf etwa fünf Monate erstreckende Entwicklung einer Resistenz gegen Amino- und Amidoderivate des Phenylarsenoxyds bei einem Stamme von Trypanosoma equiperdum, die ebenso in vitro wie im Tierversuch bei Mäusen nachzuweisen war. Die Empfindlich­ keit gegenüber anderen Derivaten des Phenylarsenoxyds sowie gegenüber dem Phenylarsenoxyd selbst blieb unverändert. Für die Deutung des Sensibilitätsverlustes ist von Interesse, daß die resistenten Trypanosomen eine geringere Menge von Amino- und Amido-Phenylarsenoxyden absorbieren als von aktiven Derivaten. Eingegangen: 15. 0. 48. 68 K r o 6 und Rod ri gu ez -Pc rc z, Spontaner Umschlag Es sei noch hervorgehoben, daß der Stamm seine chemothera­ peutische Empfindlichkeit nicht wieder erlangte; er verhielt sich dadurch ähnlich wie arsenfeste Trypanosomen, die experimentell durch allmähliche Gewöhnung an das Chemotherapeuticum er­ zeugt wurden. Als Ursache der beobachteten Erscheinung ver­ muten Eagle und Magnuson eine genetische Mutation oder eine Dauermodifikation im Sinne von Jollos (3). W ir selbst konnten bei einem Stamm von Trypanosoma bru- cei Verlust und spontane Wiedergewinnung der chemotherapeuti­ schen Sensibilität gegenüber drei- und fünfwerügen Arsenver­ bindungen (Arsenobenzol, Atoxyl, Arsacetin) beobachten. Seit dem F rü h jah r 1940 verwenden wir für experimentelle Untersuchungen und chemotherapeutische Auswertungen zwei Stämme von Naganatrypanosomen; einen aus dem Hygienischen Institut der Universität Basel («Stamm Basel»), einen anderen aus dem Pasteur-Institut («Stamm Paris»), Beide Stämme wer­ den in Mäusen weitergezüchtet, indem Blut von infizierten auf gesunde Mäuse in dreitägigen Abständen subkutan verimpft wird. Unser Vorgehen bei der Auswertung chemotherapeutischer Verbindungen stützt sich im allgemeinen auf die Vorschriften des Frankfurter Instituts für experimentelle Therapie: Mäuse, die mit Naganatrypanosomen infiziert worden sind, werden nach 24 Stunden, wenn das Blut 10— 15 Erreger in 50 Gesichtsfeldern (450fach) enthält, mit dem Chemotherapeuticum behandelt. Dabei wird stets 1 ccm Lösung pro 20 g Maus intravenös verabreicht. Es folgt eine 10— 12tägige mikroskopische Beobachtung des Blutes. Bei Untersuchungen mit Neoarsenobenzolen wurden Konzentra­ tionen von 1 :5000, 1 : 8000 und 1 :1 2 000 angewandt, bei denen mit Atoxyl und Arsacetin Verdünnungen von 1 : 400 bzw. 1 : 350. In den zahlreichen Untersuchungen, die wir bis November 1946 durchgeführt haben, waren beide Trypanosomenstämme in regelmäßiger Weise gleich gut beeinflußbar. Da sämtliche ange­ führte Konzentrationen Grenzheildosen darstellen, wurden in einigen Versuchen ohne Ausnahme alle Tiere, in anderen mit vereinzelten Ausnahmen fast alle Tiere geheilt. Gelegentlich von Untersuchungen m it Neoarsenobenzolen be­ obachteten wir im Februar 1947 zum erstenmal ein ausgespro­ chenes Nachlassen der chemotherapeutischen Empfindlichkeit beim Stamm Basel. Wiederholte Proben ergaben ein fortschrei­ tendes Zunehmen der Resistenz, bis im folgenden März keine der chemotherapeutischen Empfindlichkeit hei Trypanosomen Maus mehr geheilt werden konnte, auch nicht nach Anwendung einer Konzentration von 1 :3000, die sonst stets zur sicheren Sterilisierung sämtlicher Versuchstiere ausgereicht hatte. Der beobachtete Sensibilitätsverlust bezog sich nicht nur auf Neoarsenobenzol; ein gleiches Verhalten zeigte der Stamm Phe­ nylarsensäuren (Atoxyl, Arsacetin) gegenüber. Diese gelegentlichen Versuche mit Phenylarsensäuren, die wir z. T. in einem Zeitraum durchgeführt haben, in dem keine Auswertungen mit Arsenoben- zolen angestellt wurden, ermöglichten eine retrospektive Fest­ stellung über das Auftreten der Arzneiresistenz: Im Dezember 1946 fiel die Heilziffer bei den mit Atoxyl behandelten Tieren von 86 auf 60, im Januar des nächsten Jahres auf 34 v. H. Ver­ suche mit Arsacetin ergaben Werte von 41 und 8 v. II. für die Monate Jan u ar und Februar 1947. Daraus kann geschlossen wer- m s 1947 TRYPANOSOMA BRUCEI ( Stemm tose!)■ N EO A R SEN O BEN Z O L / 3000-1• 12000_____ TRYPANOSOMA BRUCE\($tamParis) ATOXYL 1-400 N EO A RSEN O BEN ZO L ________ ARSACETIN /•350 ----- 70 K r o u und R o d r i g u c z - P < • r e z , Spontaner Umschlag den, daß der Verlust der chemotherapeutischen Empfindlichkeit l>eim Stamm Basel im Dezember 1946 ein.selzte und sich bis Ende März des folgenden Jahres in progressiver Weise entwickelte. Am 26. April 1947. vier Wochen nach der höchsten beobach­ teten Resistenz, wiederholten wir die therapeutischen Versuche unter gleichen Bedingungen; entgegen unseren Erwartungen hatte der Stamm seine ursprüngliche chemotherapeutische Empfind­ lichkeit wiedergewonnen. Aus der beigefiigten graphischen Dar­ stellung sind die Einzelheiten über Verlust und Wiedergewinnung der chemotherapeutischen Empfindlichkeit zu ersehen. Zwei Tatsachen seien hier ausdrücklich erwähnt: Sowohl für die Weiterzüchtung des Stammes als für die erwähnten Versuche wurden Mäuse verwendet, die weder für Toxizitätsprüfungen noch für therapeutische Auswertungen oder andere experimentelle Zwecke benutzt worden waren. Wir betonen dies, da es Methoden zur Erzielung arzneifester Stämme gibt, bei denen absichtlich Versuchstiere verwendet werden, die vor der Infektion mit der entsprechenden chemischen Verbindung behandelt worden sind. Ebenso sei darauf hingewiesen, daß für die ungünstigen Heil­ resultate nicht die Anwendung von Neoarsenobenzolen minder­ wertiger Aktivität verantwortlich gemacht werden kann, da es sich stets lim mit dem Standard verglichene und z. T. um solche Chargen handelte, die sich in vorhergehenden Versuchen aktiv gegen den gleichen Stamm erwiesen hatten. Ergänzend und ausschlaggebend erscheint uns aber eine weitere Beobachtung: zur gleichen Zeit, da sich die Arsenresistenz des Basler Stammes entwickelte, wurden mit denselben Neoarsenobenzolen Heilver­ suche am Pariser Naganastamm ausgeführt, ohne daß dieser Stamm seine chemotherapeutische Empfindlichkeit eingebüßt hätte. Die dem Pariser Stamm entsprechenden Heilergebnisse sind auf der Abbildung durch Zahlen veranschaulicht, die sich nach Anwendung von Neoarsenobenzolkonzentrationen von 1 :5000, 1 : 8000 und 1 : 12 000 als Mittelwerte ergeben hal>en. Demnach handelt es sich um eine spontan entstandene, im I^auf von vier Monaten sich fortschreitend entwickelnde, zeitlich begrenzte Resistenz eines Trypanosomenstammes verschiedenen Arsenikalien gegenüber. Bei der Frage nach den Ursachen können der Faktor Versuchstier sowie Milieubedingungen ausgeschlossen werden, da zu gleicher Zeit ein zweiter Naganastamm seine chemotherapeutische Empfindlichkeit unverändert beibehielt. Beim der chemotherapeutischen Empfindlichkeit bei Trypanosomen 7 l gegenwärtigen Stand unserer Kenntnisse kann das Phänomen nur mit einer veränderten Affinität der Flagellatenzelle gegenüber den betreffenden Arzneien erklärt werden, sei es im Sinne der Ehrlichschen Rezeptorentheorie, sei es im Sinne einer veränder­ ten Permeabilität nach Werbitzki (4); im Grunde genommen zwei Hypothesen für dieselbe Erscheinung, die keine objektive Beweisführung zulassen. In nachstehender Tabelle ist die Anzahl der in den Unter­ suchungen zu verschiedenen Zeiten verwendeten Tiere angeführt. T r y p a n o s o m a P r o d u k t D a t u m d e r A n z a h l B r u c e i U n t e r s u c h u n g e n d e r M ä u s e ’S N eoarsenobenzol Jan . - Nov. 1946 140 C Q N eoarsenobenzol F elir.—März 1947 146 ca N eoarsenobenzol A pril—Mai 1947 135 S Atoxyl Nov. 1946 Mai 1947 77 Arsacetin J a n .—Mai 1947 62 C /5 S tam m P aris N eoarsenobenzol 1946—1947 74 Zusammenfassung. Bericht über das spontane Auftreten einer sich fortschreitend entwickelnden, zeitlich begrenzten Arzneiresistenz eines Trypano­ somenstammes (Tripanosoma brucei) drei- und fünf wertigen aromatischen Arsenikalien gegenüber. Résumé. Une souche de Trypanosoma brucei qui avait développé spon­ tanément et pour un temps limité une résistance accentuée envers des arsenicaux aromatiques tri- et pentavalents est décrite. Riassunto. Comunicazione suH’apparire spontaneo in un ceppo dit tripa- nosomi (t. brucei) di una resistenza a medicinali, sviluppantesi progressivamente, limitata nel tempo, verso composti aromatici tri- e pentavalenti di arsendco. Summary. A strain of Trypanosoma brucei is described which developed spontaneously and for a limited time an increased resistance against tri- and pentavalent aromatic arsenical compounds. Literatur. 1. Schnitzer, R., Ergehn. Hyg. 13, 227 (1934). — 2. Eagle, H., u. H. J. Ma- gnuson, Jo u rn . P harm acol, and Experim . Therap., 82, 137 (1944). — 3. Jollns, V., Arch. Protistenkunde, 43, 2 (1921). — 4. W erbitzki, F. W., Zbl. Bakt., Abt. 1, Orig., 53, 303 (1910).

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PathobiologyKarger

Published: Jan 1, 1949

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