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Leberschädigung durch Gerbsäure

Leberschädigung durch Gerbsäure (Aus dem palho-anatomischen und patho-hislologischen Institut der l'iiiversitäl in Szeged, Ungarn.) Von B. KORPÄSSY. Die Gerbsäure wird in der Therapie weit und breit verwendet, wobei über ihre schädliche Fernwirkung bisher keine Angaben zur Verfügung standen. Solche Wirkungen waren weder den Phar­ makologen noch den praktischen Ärzten bekannt. Ich bemerkte diese Nebenwirkungen bei der Sektion von Personen, die im Ge­ folge von Verbrennungen gestorben waren, insbesondere im Laufe der histologischen Untersuchung ihrer Organe. Die Bedeutung der Gerbsäure für die Behandlung von Verbrennungen dürfte bekannt sein. Zu diesem Zweck wurde das Mittel von Davidson (Detroit) im Jahre. 1925 empfohlen. Bald wurde das Verfahren in der ganzen Welt bekannt und außerordentlich beliebt. Die Veröffentlichun­ gen. die dieses Verfahren mit voller Anerkennung, obwohl mit ge ringen Modifizierungen, erwähnen, machen viele Bände aus. Die Angaben der größeren Statistiken scheinen wirklich überzeugend. Im Krankenmaterial Masons betrug die Sterblichkeit der Ver­ brennungen vor der Einführung der Gerbsäurehehandlung 28,5%, nachher bloß 13,3%. Auch die ungarischen Dermatologen be­ richteten über ausgezeichnete Erfolge (Orsös, lYdkny usw.). Dem­ nach lag kein Grund vor, an der Wirksamkeit der Tanninbehand­ lung zu zweifeln. In den Jahren 1941—43 hatte ich wiederholt die Gelegenheit, Leichenöffnungen von Kindern und Erwachsenen, die an Ver­ brennungen starben, auszuführen. Meine Fälle lassen sich vom Gesichtspunkt der Tanninbehandlung aus in zwei Gruppen teilen: 1. Die in das Krankenhaus (Staatliches Krankenhaus Ungvär) ein­ gelieferten Verbrannten wurden an der dermatologischen Abtei­ lung unter Heranziehung der modernsten Verfahren behandelt; die örtliche Behandlung wurde beinahe ausnahmslos mit Gerb­ säure durchgeführt. 2. Da das Tannin verfahren den Praktikern im Eingegangen: 26. 4. 48. K o r |> n s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure allgemeinen nicht bekannt war, wurden die aullerhall) vom Kran­ kenhaus behandelten Kranken aus diesem oder einem anderen Grunde örtlich mit anderen Mitteln (öl usw.) behandelt. Hei der histologischen Untersuchung der inneren Organe ließen sich die von anderen Verfassern besprochenen (Günther, Zinck, Iiuis und Hartman usw.) für die Verbrennung kennzeichnenden Verände­ rungen in beiden Gruppen in einer mehr oder weniger ausgepräg­ ten Form nachweiscn. Die Vergleichung der Schädigungen hat aber gezeigt, daß gerade die Leberschädigung in der mit Tannin behandelten Gruppe erheblich schwerer war. AufTallenderwei.se war die Leberschädigung der Verstorbenen, die an einer Verbren­ nung II. Grades gelitten hatten und mit Gerbsäure behandelt wor­ den waren, schwerer als bei jenen, deren Verbrennung II. Grades zwar ausgedehnter war aber nicht mit Gerbsäure behandelt wurde. In der Tanningruppe wurde des öfteren eine acinozentrale Leber­ nekrose gefunden, während bei den mit Gerbsäure nicht behandel­ ten keine Lebernekrose vorkam. Mit Rücksicht auf diese Beobachtungen erschien mir die W irk­ samkeit der Tanninbehandlung als zweifelhaft. Auch der Um­ stand, daß die Pathologie der Verbrennungen erst nach der Ein­ führung der Tanninbehandlung näher bekannt wurde und die All - gemcinbchandlung der Verbrennungen als eine Ergänzung der lokalen Therapie auf Grund der neuen Erfahrungen in den Vor­ dergrund trat, gab zu vielen Überlegungen Anlaß. Sonach war die Frage, ob die Heilerfolge der Tanninbehandlung oder der viel­ seitigen allgemeinen Therapie zuzuschreiben wären, als vollkom­ men begründet zu befrachten. Die Vorteile der Tanninbehandlung wurden von den Dermalo- logen darin erblickt, daß die Schorfbildung die Resorption von toxischen eiweißartigen Stoffen verhindere. Nun ist aber Verbin­ dung der Gerbsäure mit den Eiweißkörpern bzw. ihren Abbau- produklen ein reversibler Prozeß. Sonach ist es sehr wahrschein­ lich, daß von der verbrannten Haut aus nicht nur diese toxischen Stoffe, sondern auch eine gewisse Menge der Gerbsäure resorbiert werden. So erwähnt z. R. Pätkaij in seiner Arbeit über die Tannin­ behandlung der Verbrennungen, daß die Gerbsäure zum 'feil re­ sorbiert wird. Hierfür spricht z. B., daß er im Urin die Vermeh­ rung von Ätherschwefelsäure gefunden hat. Über die schädliche Wirkung der Gerbsäure fand ich in dem damals zur Verfügung stehenden Schrifttum nur eine einzige An­ K o rp ä s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure 1 5 gäbe: Glovcr, Donald und Sydout (1941) erwähnen, daß in 8 Fäl­ len bei den verbrannten Individuen gegenüber der zur Behandlung verwendeten Gerbsäure eine Überempfindlichkeit vorhanden war, die sich in einer Hautentzündung und in einem Fall in schweren Allgemeinerscheinungen äußerte. Die Verfasser wiesen darauf hin, daß die betreffenden Kranken schon früher mit Tannin behandelt worden waren. Die Klärung der auftauchenden Fragen an einem großen Kran­ kenmaterial war aus zwei Gründen besonders schwer. Einmal war die Tanninbehandlung außerordentlich verbreitet und volkstüm­ lich, zum anderen konnte das durch gerichtliche Leichenöffnungen gewonnene Material wegen zeitlicher Versäumnisse oder der gro­ ßen Entfernungen nur schwer ausgewertet werden, da die Organe sich zur Zeit der Untersuchung in einem Zustand der vorgeschrit­ tenen Fäulnis befanden. Überdies hat es sich aus den sich mit der Histopathologie der Verbrennungen befassenden Veröffentlichun­ gen herausgestellt, daß es nicht immer leicht ist, zu entscheiden, ob eine Veränderung im Gefolge der Verbrennung oder als eine schädliche Fernwirkung der Gerbsäure entstand. Selbstredend b a t­ ten dem Sektionsmaterial überall dieselben Fehlerquellen an wie bei uns. Beachtenswert ist die Arbeit von Bell (1939), der bei 4 Individuen nach der Tanninbehandlung von Verbrennungen in der Leber ausgedehnte Nekrosen und ähnliche. Veränderungen wie beim Gelbfieber vorfand. Selbst beim histopathologischen Studium der Verbrennungen wurden die Versuchstiere in den meisten F ä l­ len mit Tannin behandelt. Buis und Hartman (1941) erzeugten an der Haut der Versuchstiere oberflächliche Verbrennungen und be­ gannen sofort mit der Tanninbehandlung. In der Leber fanden sie schwere Veränderungen, der größere Teil des Organs fiel der Nekrose anheim. Die beobachteten Leberschädigungen wurden den toxischen Verbrcnmmgsproduktcn zugeschrieben. Tierversuche mit Gerbsäure. Zur Klärung der Frage, ob die Gerbsäure eine schädliche W ir­ kung ausübt. schienen Tierversuche unerläßlich zu sein. Hunden, Kaninchen und weißen Ratten wurden verschiedene Konzentratio­ nen von Tanninlösung intravenös, intramuskulär und intraperi­ toneal verabreicht. Es war nicht leicht, die entsprechende Dosis zu finden. Nach der i.v. Injektion selbst von geringen Mengen einer 5°/«igen Lösung gingen die meisten Tiere ein. Um mit der i.v. Me- K o r p ä s s y . Leberschädigung durch Gerbsäure Ihocle einen Erfolg zu erzielen, mußten verhältnismäßig verdünnte Lösungen in allmählich steigenden Dosen verabfolgt werden. W urde einer 40-—70 g wiegenden weißen Hatte 1 ccm einer 1—2°/0igen Lösung täglich s.c. injiziert, so gingen die Tiere in 1—4 Tagen zugrunde. Wenn nun die Tanninmenge verringert wurde, so lebten die Tiere 10— lä Tage, oder sie überlebten die Behand­ lung. Schon nach wenigen Tagen erscheint Urobilinogcn im Urin. Später konnte auch Bilirubin nachgewiesen werden. Im Endresultat traten die Zeichen der Leberschädigung immer hervor, gleich, ob die Hunde, Kaninchen oder Hatten i.v., s.c. oder intraperitoneal mit der Gerbsäure behandelt wurden. Die be­ trächtliche Verkleinerung der Leber fiel schon bei der makrosko­ pischen Untersuchung auf. Die Farbe der Leber war dunkelgrau, wie der dicke Hauch. Das durchschnittliche Gewicht der Leber war bei den im Gefolge der Tanninbehandlung eingegangenen Hatten 6.7 g, während bei den Kontrollen von ähnlichem Aller und Ge­ wicht die Leber durchschnittlich 10.4 g wog. Histologisch fand ich eine acinozentrale Nekrose von verschie­ dener Ausdehnung. Der nekrotische Herd war in einigen Fällen ganz klein (Abb. 1). in anderen war der größte Teil der Läppchen von der Nekrose befallen (Abb. 2). Die Herde hingen oft mitein­ ander zusammen, so daß manchmal das Bild dem der mensch­ lichen gelben Leberatrophic ähnlich war. Schon während der ersten Versuche ist es aufgefallen, daß bei den Tieren, die an Tanninvergiftung rasch eingingen, in der Leber keine erwähnenswerte Parenchymschädigung nachgewiesen wer­ den konnte. Histologisch fanden wir in diesen Fällen eine Erwei­ terung der sog. Dissc-Kirmanschen pericapillaren Lymphräume. die Ansammlung von Flüssigkeit mit Erylhrocytenbeimengung in diesen Bäumen und eventuell die Abhebung der Kapillarwände von den Leberbalken. Das Bild entspricht in jeder Hinsicht der sog. serösen Hepatitis, die zuerst von Eppinger und Hössle besprochen und vom pathologischen Gesichtspunkt aus gewürdigt wurde. Die an meinem Seküonsmalerial gemachten Erfahrungen und die Ergeb­ nisse meiner Tierversuche konnten wegen der Kriegsereignisse im Jahre 1941 nicht veröffentlicht werden. Meine Schnitte und Mikrophotogramme gingen aus demselben Grunde verloren. Auf Grund meiner erhaltenen Aufzeichnungen wurden diese Ergebnisse in der Sitzung der Dermatologischen Fachgruppe ahgehalten in Budapest am 16. 1946 im Rahmen einer Aussprache zum Vortrag Szodorays (Loknlbehandlung von Verbrennungen 1 besprochen. Später berichtete ich über diese Ergebnisse an der Maisilzung der hiesigen Wissen- K o r p ä s s y , Leberschädigung durch Gerbsäure 17 schädlichen Abteilung. Unmittelbar vor meinem Vortrag erhielt ich die 1944 mit dem Titel Thermal liurns» vom «United States Office of War Information > herausgegebene Aufstellung. Hieraus war zu ersehen, daß die angelsächsischen Verfasser in den Jahren 1942 4:1 auf Grund von klinischen Beobachtungen und Tierversuchen die hepaloloxisehe Wirkung der Gerbsäure feslgestellt halten. Die erste Mitteilung stammt von Wells. Humphrey und Coli aus dem Jahre 1942. ln 5 Fällen war der Tod nach der Ansicht der Verfasser durch schwere zentrale Lebernekrose bedingt. Die Lebernekrose wurde nur in den mit Tannin behandelten Fällen beobachtet. Die hepatotoxische Wirkung des Tannins wurde durch Tierversuche bestätigt. Erb, Morgan und Farmer (Kanada) be­ richteten über die histologische Untersuchung der Organe von Gl an Verbrennung gestorbenen Individuen (1943). Von 41 mit Tan­ nin behandelten Kranken war bei 25 eine Lebernekrose vorhan­ den (öl"/«)- In 20 Fällen, wo keine Tanninbehandlung ausgeführt wurde, fanden sie keine Nekrose in der Leber. Nierenschädigung fanden sie in 19 Fällen. Diese gehörten mit einer Ausnahme zur Tanningruppe. Forbes und Evans haben die Ergebnisse von Wells und seinen Mitarbeitern bestätigt. Baker und Händler behandelten in ihren Versuchen auch denudierte Hautpartien mit Tanninlösung. 1943 sind die Arbeiten von Oxforder Forschern (Cameran, Millon und Allen: Barnes und Bossiter; Clark und Fossiler) erschienen, die die Toxizität des Tannins in Tierversuchen nachwiesen. Wirknngsmechanismus. Sowohl unsere eigenen Versuche, als auch die Ergebnisse der amerikanischen Verfasser haben über jeden Zweifel bewiesen, dal.i dii“ Gerbsäure bei parenteraler Darreichung zu einer Lebernekrose Anlall gibt. Nun wurden im Jahre 194(5 weitere Versuche ange- stellt, um 1. den die Leber schädigenden Faktor der Gerbsäure zu finden und 2. festzustellen, ob die schädigende Wirkung primär auf das Parenchym oder auf andere Gewebe gerichtet ist. ln der einen Versuchsreihe wurden Kaninchen und weiße Ral­ len mit neutralisierter Tanninlösung behandelt: die Gerbsäure wurde mit NaOH versetzt, bis das pH der Lösung 7,2 erreichte. Aus dieser 1 - 2°/0igcn Lösung gaben wir verschiedene Mengen s.c. Die Wirkung war ebenso schädlich wie die der sauren Lösung (pH = 3.0). Als Kontrolle dienten Tiere, die destilliertes Wasser oder .Salzsäurelösung erhielten s.c. Bei diesen Tieren kam es nicht P athologie iincl Bakteriologie, Yol. X II, Fase. 1 (1910) Ko r ] ) ¡1 s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure zur Lebernekrose. Ähnliche Ergebnisse erhielten auch linker und Händler. Diese Forscher injizierten die eine Komponente des Tan­ nins. die Gallussäure, ohne Lebernekrose erzielen zu können. Die Antwort auf die zweite Frage war von einer akuten experi­ mentellen Tanninvergiftung zu erwarten. Entweder gaben wir sehr hohe Dosen, oder die Tiere wurden kurz nach der ersten Dosis ge­ tötet. Die Leber war in diesen Fällen geschwollen, dunkelrot. Wurde die Tanninlösung i.v. oder s.c. verabreicht, kam es inner­ halb der ersten 24 Stunden nie zu einer Leberparenchvmschädi- gung. Die ersten Veränderungen sind von vaskulärem Charakter, erst später kommt die Parenchymveränderung hinzu. Die ersten Gefäßveränderuhgen lassen sich am besten nach Fixierung in Carnoys Flüssigkeit studieren. Zunächst sicht man die Erweite­ rung der Disse-Kiernanschen Lymphräume und die Ablösung der Kapillarwände von den Leberzellbalken (Abb. 3). Die erweiterten perikapillaren Räume sind mit einer granulierten blaß-eosinophi len Substanz ausgefüllt, die Eiweißniederschlag sein dürfte (Abb. 4). In dieser Substanz befindet sich eine wechselnde Anzahl von roten Blutkörperchen und vereinzelt polymorphkernige Leuko- cyten (Abb. 6). Das Endothel der portalen und sublobularen Ve­ nen ist stellenweise geschwollen oder desquamiert, die Umgebung der Venen ist hie und da ödemalös. Trotz dieser schweren vasku­ lären Veränderungen enthalten die Leberzellen reichlich Glykogen. Wiederholten wir die Injektion der hohen Gerbsäuredosis, so erschienen 24—.'50 Stunden nach der ersten Injektion die ersten Zeichen der Parenchymschädigung: Dissoziation und Desintegra­ tion der Balken und Abnahme des Glykogens bzw. Glykogen­ schwund. Die Zellen sind, besonders die acinozentralen. geschwol­ len und vakuolisiert. Fett erscheint in einer geringen Menge und im allgemeinen in Form von feinen Körnchen. Nach 48 Stunden läßt sich schon eine vorgeschrittene Xekrobiose beobachten. In den zentralen Leberzellen ist der Kern blaß oder nimmt keine Kernfärbung mehr an. Häufig erscheinen große, homogene, leb­ haft rote Kugeln, die sog. Council manschen Körperchen (Abb. 5). Ähnliche Gebilde wurden von Klotz und Bell bei Gelbfieber und von Belt nach der Tanninbehandlung von Verbrennungen gefun­ den. Seltener fanden wir eosinophile Kerneinschlüssc, die mit den von Bell gefundenen vollkommen übereinstimmen. Offensichtlich sind sie. wie auch die Council manschen Körper, als degenerative Veränderungen zu betrachten. K o rp ä ss y , L eberschädigung durcli Gerbsäure 19 Abb. I. Kaninchen Nr. 5. Beginnende acinocenlrale Nekrose in Leber. Tanninbehandlung s. c. Abb. 2. Kaninchen Nr. 2. Acinocenlrale Nekrose in Leber mit polymorphkernigen Leuko- cyten. Tanninbehandlung s. c. Abb. 3. Kaninchen Nr. 53. Seröse Hepatitis. Tanninbehandlung 1. v, Fixierung in Carnoy- schcr Lösung. Abb. ■ {. Dieselbe bei stärkerer Vergrößerung. Abb. 5. Balte Nr. 23. Councilmanschc Körper in Leber. Tanninbehandlung s. c. Abb. 0. Kaninchen Nr. KM ). Polymorphkernige Leukocyten und rote Blutkörperchen in Dissc-A'/erwinschen Räumen. Neutralisierte Tanninlösung s. c. * • « K o r p ü s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure, 2 0 Unlängst wurde die Frühschädigung der Leber nach der Ver­ abreichung von verschiedenen toxischen Stoffen von Doljanski und Rosin geprüft, mit besonderer Rücksicht auf die Gefäßver- änderungen. Sie haben festgestellt, daß nach schweren Urethan- und Allylforniiatvergiftungen der Ratten zu Beginn die Gefäßver­ änderungen vorherrschen. Nach UrethanVerwendung kommt es zunächst zur Änderung der Kapillardurchlässigkeit. Hingegen gibt die Allylformiatvergiftung zu ausgedehnten Nekrosen der Kapillar­ wand Anlaß, denen eine hochgradige Parenchymnekrose folgt. Gleichzeitige Anwendung von Methionin und Gerbsäure. Himsworth und Glgnn teilten 104-1 mit. daß die durch eiweiß­ arme Kost hervorgerufene hämorrhagische Lebernekrose der Rat­ ten durch Methionin verhütet werden konnte. Ihre Ergebnisse wurden neulich von Aschkenusy und Mignot bestätigt. Im Laufe seiner Versuche mit der Leptospirosis iclerohaemorrhagica der Meerschweinchen konnte Wylie beobachten, daß durch Methionin- behandlung die Häufigkeit der Lebernekrose sich in einem signifi­ kanten Ausmaß verringern läßt. ln Kenntnis dieser Daten wurde die Frage erhoben, oh die tanninbedingten Leberschädigungen durch Methionin beeinflußt werden können. In unseren bisherigen Rattenversuchen konnte eine Schutzwirkung des Methionins nicht beobachtet werden, ob­ wohl in einer Serie täglich dreimal 20 mg verabfolgt wurde1. Die 40—60 g schweren Ratten gingen nach derselben Zeit ein. wie die Konfrontiere, und auch die Leberschädigung war nicht milder, als bei den unbehandelten Ratten. Es ist nicht ausgeschlossen, daß die Schutzwirkung des Me­ thionins nur in jenen Fällen zur Geltung kommt, in denen es sich um eine primäre Schädigung des Leberparenchyms handelt. Besprechung der Ergebnisse. Die histologische Untersuchung der frühesten tanninbedingten Leberschädigungen scheint dafür zu sprechen, daß die primäre Veränderung sich in der Gefäßwand abspielt. Hierfür spricht auch die Unwirksamkeit der gleichzeitigen Methioninhehandlung. Es hat den Anschein, daß die milde Vergiftung mit der Urethan- wirkung, die schwere' mit der Wirkung des Allylformiats eine Ähn­ 1 Wir sind der Fa. .1. R. Geigy bzw. Hoffinann-LaRocbr (Basel) für die Überlassung von dl-Melhionin zu Dank verpflichte!. Kor pu s s y , Lcberscliiuiigung durch Gerbsäure lichkeit aufweist. Wir sind der Ansicht, daß die Gerbsäure in ent­ sprechenden Dosen und auf die Leber bezogen ein primäres E n ­ dothelgift darstellt. Unter ihrer Wirkung steigt die Durchlässigkeit der interlobulären Kapillaren an, die perikapillaren Lymphräuine werden mit einem eiweißreichen Plasma gefüllt, und sie erweitern sich. Bei schweren Vergiftungen kommt es zu einem Durchbruch der Blulparenchymschrankc, dem eine acinozentrale oder ausge­ dehnte Nekrose folgt. Die besprochenen Veränderungen sind nach unserer Ansicht von entzündlichem Charakter: die Permeabilitätsänderung der Ge­ fäßwand und die Ausströmung des eiweißreichen Plasma sind ent­ zündliche Vorgänge. Es wäre unrichtig, die Flüssigkeitsansamm­ lung nur deshalb als ein einfaches Ödem zu betrachten, weil ihr Eiweißgehalt chemisch nicht genau bestimmt wurde. Ein Ödem führt nie zu schweren Parenchymschädigungen. In unseren Ver­ suchen aber entstand die Parenchymschädigung immer nach der Exsudation. Mehr als einmal konnte der Exsudatcharakter der Flüssigkeit auch direkt festgestellt werden, da sie rote Blutkörper­ chen (oft) und polymorphkernige Leukocylen (seltener) enthielt. Zusammenfassend läßt sich also feststellen, daß die Gerbsäure bei Versuchstieren — im Falle einer parenteralen Anwendung — eine seröse Hepatitis herbeiführt. Die Erkenntnis dieser Fernw ir­ kung der Gerbsäure hat auch eine allgemeinpathologische Be­ deutung, indem hierdurch gewisse unklare Probleme der Leber­ pathologie studiert werden konnten. Die Tatsache, daß der Gerbsäure eine hepatotoxische W irk­ samkeit zukommt, muß die Änderung der Lokalbehandlung von Verbrennungen zur Folge haben. Da die Verbrennung immer mit Leberschädigungen — aller Wahrscheinlichkeit nach mit einer serösen Hepatitis — einhergeht, wäre es gerade ein Fehler, diese Leberschädigung zu steigern. Tatsächlich wird in der modernen Behandlung der Verbrennungen (England und USA) die Gerb­ säure nicht mehr verwendet (Driessen, Harbins usf.). Zur Behandlung der toxischen Ruhr wurde von lila:so die Spü­ lung des Dickdarms mit 5"/0iger Gerbsäure vorgeschlagen, um die Resorption von toxischen Stoffen zu verhindern. Händler und linker studierten die Wirkung der oral dargereichlen Gerbsäure bei Ratten. Keine Leberschädigung wurde bei diesen Versuchen gesehen. Die Verfasser weisen unter Berufung auf die Unschäd­ lichkeit des Teetrinkens darauf hin. daß die Darmschleimhaut für K o r p ä s s y , Loberschâkligung durch Gerl)säure 2 2 die Gerbsäure undurchlässig sein dürfte. Wenn es nun feststeht, daß die Gerbsäure aus dem intakten Darm nicht resorbiert wird, mag dasselbe für die dysenterische und exul/.erierte Dickdarm- schleimhaut kaum gelten. Hei schweren Coliliden besteht für die Resorption der Gerbsäure ebenso die Möglichkeit wie bei Brand­ wunden. Da nun die Ruhr immer mit Leberschädigung verbunden ist, dürfte ihre Behandlung mit Tannineinläufen ebenso unrichtig sein wie die der Verbrennungen. Zusammenfassung. Verfasser beobachtete in den Jahren 1941— 1943 anläßlich der Sektion von Personen, die infolge von Verbrennungen starben, daß bei den mit Tannin behandelten Verbrennungen die Leber schwe­ rer geschädigt ist als bei den nicht mit Tannin behandelten Fällen. Tierversuche bewiesen die schädliche Wirkung der Gerbsäure. Ka­ ninchen und Ratten gehen nach i.v.. s.c. oder i.p. Injektion von Gerbsäure sofort oder in einigen Stunden oder aber Tagen ein. Histologisch findet man zunächst Gefäßveränderungen, die Zei­ chen einer serösen Hepatitis, während nach schweren Vergiftungen in 24—3(5 Stunden eine acinozentraie Lebernekrose auftrill. Gleich­ zeitige Verwendung von Methionin hat keinen Einfluß auf den Schweregrad der Leberschädigung. Résumé. L'autopsie de sujets morts à la suite de brûlures (pendant les années 1941—43) a révélé chez ceux ayant été traités au tannin des lésions hépatiques plus graves que chez ceux n'ayant pas reçu ce traitement. Cet effet toxique du tannin a été démontré expéri­ mentalement: l'injection intraveineuse, intrapéritonéale ou sous- cutanée d'acide tannique entraîne la mort de lapins et de rats, soit immédiatement, soit en quelques heures, soit enfin en quelques jours. A l'examen histologique on constate des lésions vasculaires, des symptômes d’hépatite séreuse, et, chez les animaux les plus gravement affectés des nécroses au centre des acini hépatiques dès la 24>‘ à 3(5»' heure. L'application simultanée de méthionine est sans influence sur l’intensité des lésions hépatiques. Riassunto. L'autore osservô negli anni 1941—43 in personc morte in seguito ad ustioni, lesioni del legalo più gravi nei casi trattali con K o r p ä s s y , L ebcrschätligung durch Gerbsäure 2 3 tannino che nei casi non Irattati. L’azione dannosa dcll’acido tannico In confermata dalle esperienzc suli* animale. Conigli, ralti dopo iniezioni i.v., s.c., i.p., di acido tannico nnioiono immediata- mente oppure dopo alcune ore o alcuni giorni. Istologicamentc si trovano anzitutto alterazioni vasali. traccie di una epatitc sierosa, negli avvelenamenti gravi poi si manifesla in 24—3(> ore una necrosi centroacinosa del legato. Una contemporanca somminislra- zione <li Methionin non ha nessuna influenza sulla gravitä della lesione cpatica. Summary. Among llu: fatal cases of burns observed during 1941 to 43 Ihc autopsies revealed severer lesions of the liver in those which had been treated with tannin than in those not treated with tannin. The noxious effect of tannin on the liver was demonstrated experimen­ tally. Rabbits and rats injected intravenously, subcutaneously or inlraperitoneally with tannin died after a few hours or days. The livers showed lesions of the blood-vessels, serous hepatitis and in those animals which had received large doses and had died within 24 to 30 hours central necrosis of the liver acini was found. Simultaneous administration of methionine did not influence the outcome in any way. Literatur. Aschkenasy und Miynol: Compt. r. Soe. Biol. Paris H I, 111, 1947. — linker und Handler: Annals of Surgery 118, 417, 1943. — Barnes und Bossiler: Lancet 2, 218, 1943. — Bell: .1. Path, and Bact. 48, 493, 1939. — Illa:s6: Klin. Wselir. 20. 245, 1941. — Buis und Ilartman: Amcr. J. Clin. Path. 11, 275, 1941. — Cameron, .Villon und Allen: Lancet 2, 179, 1943. — Clark und Bossiler: Lancet 2, 22, 1943. — Davidson: Surg. Gynec. and Obst. 41. 202, 1925. — Doljanski und Basin: Am..). Path. 20. 945. 1944. - ¡Messen: Bull. Intern. Serv. Snnte 1946 (rcl. Orv. Lap ja 4, 409. 1948), — Eppinger, Kaunitz und Popper: Die seröse Entzündung, Springer, Wien 1935. - Erb, Maryan und Farmer: Annals of Surgery 117,234, 1943. — Forbes und Emans: Surg. Gynec. and Obsl. 76, 612, 1943. — (¡loner, Donald und Sydow: Amcr. J. Surg. 51, 601, 1941. — Günther: Zbt. Allg. Path. 70, 355, 1938. — Handler und Baker: Science 99, 393, 1944. — Harkins: Thermal Burns, reprinted from J. Am. Med. Ass. 1944. — llim sw orlh und Glynn: Clin. Sei. 5, 93, 1944. — Klotz und Belt: Amor. J. Path. 6, 655. 1930. — Mason: Ann. Surg. 97, 641, 1933. — Orsos, J. I.: Gyögyäszat 79, 1939. — Piitkay: Orvoslud. 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Leberschädigung durch Gerbsäure

Korpássy, B.
Pathobiology , Volume 12 (1): 11 – Jan 1, 1949
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Publisher
Karger
Copyright
© 1949 S. Karger AG, Basel
ISSN
1015-2008
eISSN
1423-0291
DOI
10.1159/000159762
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Abstract

(Aus dem palho-anatomischen und patho-hislologischen Institut der l'iiiversitäl in Szeged, Ungarn.) Von B. KORPÄSSY. Die Gerbsäure wird in der Therapie weit und breit verwendet, wobei über ihre schädliche Fernwirkung bisher keine Angaben zur Verfügung standen. Solche Wirkungen waren weder den Phar­ makologen noch den praktischen Ärzten bekannt. Ich bemerkte diese Nebenwirkungen bei der Sektion von Personen, die im Ge­ folge von Verbrennungen gestorben waren, insbesondere im Laufe der histologischen Untersuchung ihrer Organe. Die Bedeutung der Gerbsäure für die Behandlung von Verbrennungen dürfte bekannt sein. Zu diesem Zweck wurde das Mittel von Davidson (Detroit) im Jahre. 1925 empfohlen. Bald wurde das Verfahren in der ganzen Welt bekannt und außerordentlich beliebt. Die Veröffentlichun­ gen. die dieses Verfahren mit voller Anerkennung, obwohl mit ge ringen Modifizierungen, erwähnen, machen viele Bände aus. Die Angaben der größeren Statistiken scheinen wirklich überzeugend. Im Krankenmaterial Masons betrug die Sterblichkeit der Ver­ brennungen vor der Einführung der Gerbsäurehehandlung 28,5%, nachher bloß 13,3%. Auch die ungarischen Dermatologen be­ richteten über ausgezeichnete Erfolge (Orsös, lYdkny usw.). Dem­ nach lag kein Grund vor, an der Wirksamkeit der Tanninbehand­ lung zu zweifeln. In den Jahren 1941—43 hatte ich wiederholt die Gelegenheit, Leichenöffnungen von Kindern und Erwachsenen, die an Ver­ brennungen starben, auszuführen. Meine Fälle lassen sich vom Gesichtspunkt der Tanninbehandlung aus in zwei Gruppen teilen: 1. Die in das Krankenhaus (Staatliches Krankenhaus Ungvär) ein­ gelieferten Verbrannten wurden an der dermatologischen Abtei­ lung unter Heranziehung der modernsten Verfahren behandelt; die örtliche Behandlung wurde beinahe ausnahmslos mit Gerb­ säure durchgeführt. 2. Da das Tannin verfahren den Praktikern im Eingegangen: 26. 4. 48. K o r |> n s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure allgemeinen nicht bekannt war, wurden die aullerhall) vom Kran­ kenhaus behandelten Kranken aus diesem oder einem anderen Grunde örtlich mit anderen Mitteln (öl usw.) behandelt. Hei der histologischen Untersuchung der inneren Organe ließen sich die von anderen Verfassern besprochenen (Günther, Zinck, Iiuis und Hartman usw.) für die Verbrennung kennzeichnenden Verände­ rungen in beiden Gruppen in einer mehr oder weniger ausgepräg­ ten Form nachweiscn. Die Vergleichung der Schädigungen hat aber gezeigt, daß gerade die Leberschädigung in der mit Tannin behandelten Gruppe erheblich schwerer war. AufTallenderwei.se war die Leberschädigung der Verstorbenen, die an einer Verbren­ nung II. Grades gelitten hatten und mit Gerbsäure behandelt wor­ den waren, schwerer als bei jenen, deren Verbrennung II. Grades zwar ausgedehnter war aber nicht mit Gerbsäure behandelt wurde. In der Tanningruppe wurde des öfteren eine acinozentrale Leber­ nekrose gefunden, während bei den mit Gerbsäure nicht behandel­ ten keine Lebernekrose vorkam. Mit Rücksicht auf diese Beobachtungen erschien mir die W irk­ samkeit der Tanninbehandlung als zweifelhaft. Auch der Um­ stand, daß die Pathologie der Verbrennungen erst nach der Ein­ führung der Tanninbehandlung näher bekannt wurde und die All - gemcinbchandlung der Verbrennungen als eine Ergänzung der lokalen Therapie auf Grund der neuen Erfahrungen in den Vor­ dergrund trat, gab zu vielen Überlegungen Anlaß. Sonach war die Frage, ob die Heilerfolge der Tanninbehandlung oder der viel­ seitigen allgemeinen Therapie zuzuschreiben wären, als vollkom­ men begründet zu befrachten. Die Vorteile der Tanninbehandlung wurden von den Dermalo- logen darin erblickt, daß die Schorfbildung die Resorption von toxischen eiweißartigen Stoffen verhindere. Nun ist aber Verbin­ dung der Gerbsäure mit den Eiweißkörpern bzw. ihren Abbau- produklen ein reversibler Prozeß. Sonach ist es sehr wahrschein­ lich, daß von der verbrannten Haut aus nicht nur diese toxischen Stoffe, sondern auch eine gewisse Menge der Gerbsäure resorbiert werden. So erwähnt z. R. Pätkaij in seiner Arbeit über die Tannin­ behandlung der Verbrennungen, daß die Gerbsäure zum 'feil re­ sorbiert wird. Hierfür spricht z. B., daß er im Urin die Vermeh­ rung von Ätherschwefelsäure gefunden hat. Über die schädliche Wirkung der Gerbsäure fand ich in dem damals zur Verfügung stehenden Schrifttum nur eine einzige An­ K o rp ä s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure 1 5 gäbe: Glovcr, Donald und Sydout (1941) erwähnen, daß in 8 Fäl­ len bei den verbrannten Individuen gegenüber der zur Behandlung verwendeten Gerbsäure eine Überempfindlichkeit vorhanden war, die sich in einer Hautentzündung und in einem Fall in schweren Allgemeinerscheinungen äußerte. Die Verfasser wiesen darauf hin, daß die betreffenden Kranken schon früher mit Tannin behandelt worden waren. Die Klärung der auftauchenden Fragen an einem großen Kran­ kenmaterial war aus zwei Gründen besonders schwer. Einmal war die Tanninbehandlung außerordentlich verbreitet und volkstüm­ lich, zum anderen konnte das durch gerichtliche Leichenöffnungen gewonnene Material wegen zeitlicher Versäumnisse oder der gro­ ßen Entfernungen nur schwer ausgewertet werden, da die Organe sich zur Zeit der Untersuchung in einem Zustand der vorgeschrit­ tenen Fäulnis befanden. Überdies hat es sich aus den sich mit der Histopathologie der Verbrennungen befassenden Veröffentlichun­ gen herausgestellt, daß es nicht immer leicht ist, zu entscheiden, ob eine Veränderung im Gefolge der Verbrennung oder als eine schädliche Fernwirkung der Gerbsäure entstand. Selbstredend b a t­ ten dem Sektionsmaterial überall dieselben Fehlerquellen an wie bei uns. Beachtenswert ist die Arbeit von Bell (1939), der bei 4 Individuen nach der Tanninbehandlung von Verbrennungen in der Leber ausgedehnte Nekrosen und ähnliche. Veränderungen wie beim Gelbfieber vorfand. Selbst beim histopathologischen Studium der Verbrennungen wurden die Versuchstiere in den meisten F ä l­ len mit Tannin behandelt. Buis und Hartman (1941) erzeugten an der Haut der Versuchstiere oberflächliche Verbrennungen und be­ gannen sofort mit der Tanninbehandlung. In der Leber fanden sie schwere Veränderungen, der größere Teil des Organs fiel der Nekrose anheim. Die beobachteten Leberschädigungen wurden den toxischen Verbrcnmmgsproduktcn zugeschrieben. Tierversuche mit Gerbsäure. Zur Klärung der Frage, ob die Gerbsäure eine schädliche W ir­ kung ausübt. schienen Tierversuche unerläßlich zu sein. Hunden, Kaninchen und weißen Ratten wurden verschiedene Konzentratio­ nen von Tanninlösung intravenös, intramuskulär und intraperi­ toneal verabreicht. Es war nicht leicht, die entsprechende Dosis zu finden. Nach der i.v. Injektion selbst von geringen Mengen einer 5°/«igen Lösung gingen die meisten Tiere ein. Um mit der i.v. Me- K o r p ä s s y . Leberschädigung durch Gerbsäure Ihocle einen Erfolg zu erzielen, mußten verhältnismäßig verdünnte Lösungen in allmählich steigenden Dosen verabfolgt werden. W urde einer 40-—70 g wiegenden weißen Hatte 1 ccm einer 1—2°/0igen Lösung täglich s.c. injiziert, so gingen die Tiere in 1—4 Tagen zugrunde. Wenn nun die Tanninmenge verringert wurde, so lebten die Tiere 10— lä Tage, oder sie überlebten die Behand­ lung. Schon nach wenigen Tagen erscheint Urobilinogcn im Urin. Später konnte auch Bilirubin nachgewiesen werden. Im Endresultat traten die Zeichen der Leberschädigung immer hervor, gleich, ob die Hunde, Kaninchen oder Hatten i.v., s.c. oder intraperitoneal mit der Gerbsäure behandelt wurden. Die be­ trächtliche Verkleinerung der Leber fiel schon bei der makrosko­ pischen Untersuchung auf. Die Farbe der Leber war dunkelgrau, wie der dicke Hauch. Das durchschnittliche Gewicht der Leber war bei den im Gefolge der Tanninbehandlung eingegangenen Hatten 6.7 g, während bei den Kontrollen von ähnlichem Aller und Ge­ wicht die Leber durchschnittlich 10.4 g wog. Histologisch fand ich eine acinozentrale Nekrose von verschie­ dener Ausdehnung. Der nekrotische Herd war in einigen Fällen ganz klein (Abb. 1). in anderen war der größte Teil der Läppchen von der Nekrose befallen (Abb. 2). Die Herde hingen oft mitein­ ander zusammen, so daß manchmal das Bild dem der mensch­ lichen gelben Leberatrophic ähnlich war. Schon während der ersten Versuche ist es aufgefallen, daß bei den Tieren, die an Tanninvergiftung rasch eingingen, in der Leber keine erwähnenswerte Parenchymschädigung nachgewiesen wer­ den konnte. Histologisch fanden wir in diesen Fällen eine Erwei­ terung der sog. Dissc-Kirmanschen pericapillaren Lymphräume. die Ansammlung von Flüssigkeit mit Erylhrocytenbeimengung in diesen Bäumen und eventuell die Abhebung der Kapillarwände von den Leberbalken. Das Bild entspricht in jeder Hinsicht der sog. serösen Hepatitis, die zuerst von Eppinger und Hössle besprochen und vom pathologischen Gesichtspunkt aus gewürdigt wurde. Die an meinem Seküonsmalerial gemachten Erfahrungen und die Ergeb­ nisse meiner Tierversuche konnten wegen der Kriegsereignisse im Jahre 1941 nicht veröffentlicht werden. Meine Schnitte und Mikrophotogramme gingen aus demselben Grunde verloren. Auf Grund meiner erhaltenen Aufzeichnungen wurden diese Ergebnisse in der Sitzung der Dermatologischen Fachgruppe ahgehalten in Budapest am 16. 1946 im Rahmen einer Aussprache zum Vortrag Szodorays (Loknlbehandlung von Verbrennungen 1 besprochen. Später berichtete ich über diese Ergebnisse an der Maisilzung der hiesigen Wissen- K o r p ä s s y , Leberschädigung durch Gerbsäure 17 schädlichen Abteilung. Unmittelbar vor meinem Vortrag erhielt ich die 1944 mit dem Titel Thermal liurns» vom «United States Office of War Information > herausgegebene Aufstellung. Hieraus war zu ersehen, daß die angelsächsischen Verfasser in den Jahren 1942 4:1 auf Grund von klinischen Beobachtungen und Tierversuchen die hepaloloxisehe Wirkung der Gerbsäure feslgestellt halten. Die erste Mitteilung stammt von Wells. Humphrey und Coli aus dem Jahre 1942. ln 5 Fällen war der Tod nach der Ansicht der Verfasser durch schwere zentrale Lebernekrose bedingt. Die Lebernekrose wurde nur in den mit Tannin behandelten Fällen beobachtet. Die hepatotoxische Wirkung des Tannins wurde durch Tierversuche bestätigt. Erb, Morgan und Farmer (Kanada) be­ richteten über die histologische Untersuchung der Organe von Gl an Verbrennung gestorbenen Individuen (1943). Von 41 mit Tan­ nin behandelten Kranken war bei 25 eine Lebernekrose vorhan­ den (öl"/«)- In 20 Fällen, wo keine Tanninbehandlung ausgeführt wurde, fanden sie keine Nekrose in der Leber. Nierenschädigung fanden sie in 19 Fällen. Diese gehörten mit einer Ausnahme zur Tanningruppe. Forbes und Evans haben die Ergebnisse von Wells und seinen Mitarbeitern bestätigt. Baker und Händler behandelten in ihren Versuchen auch denudierte Hautpartien mit Tanninlösung. 1943 sind die Arbeiten von Oxforder Forschern (Cameran, Millon und Allen: Barnes und Bossiter; Clark und Fossiler) erschienen, die die Toxizität des Tannins in Tierversuchen nachwiesen. Wirknngsmechanismus. Sowohl unsere eigenen Versuche, als auch die Ergebnisse der amerikanischen Verfasser haben über jeden Zweifel bewiesen, dal.i dii“ Gerbsäure bei parenteraler Darreichung zu einer Lebernekrose Anlall gibt. Nun wurden im Jahre 194(5 weitere Versuche ange- stellt, um 1. den die Leber schädigenden Faktor der Gerbsäure zu finden und 2. festzustellen, ob die schädigende Wirkung primär auf das Parenchym oder auf andere Gewebe gerichtet ist. ln der einen Versuchsreihe wurden Kaninchen und weiße Ral­ len mit neutralisierter Tanninlösung behandelt: die Gerbsäure wurde mit NaOH versetzt, bis das pH der Lösung 7,2 erreichte. Aus dieser 1 - 2°/0igcn Lösung gaben wir verschiedene Mengen s.c. Die Wirkung war ebenso schädlich wie die der sauren Lösung (pH = 3.0). Als Kontrolle dienten Tiere, die destilliertes Wasser oder .Salzsäurelösung erhielten s.c. Bei diesen Tieren kam es nicht P athologie iincl Bakteriologie, Yol. X II, Fase. 1 (1910) Ko r ] ) ¡1 s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure zur Lebernekrose. Ähnliche Ergebnisse erhielten auch linker und Händler. Diese Forscher injizierten die eine Komponente des Tan­ nins. die Gallussäure, ohne Lebernekrose erzielen zu können. Die Antwort auf die zweite Frage war von einer akuten experi­ mentellen Tanninvergiftung zu erwarten. Entweder gaben wir sehr hohe Dosen, oder die Tiere wurden kurz nach der ersten Dosis ge­ tötet. Die Leber war in diesen Fällen geschwollen, dunkelrot. Wurde die Tanninlösung i.v. oder s.c. verabreicht, kam es inner­ halb der ersten 24 Stunden nie zu einer Leberparenchvmschädi- gung. Die ersten Veränderungen sind von vaskulärem Charakter, erst später kommt die Parenchymveränderung hinzu. Die ersten Gefäßveränderuhgen lassen sich am besten nach Fixierung in Carnoys Flüssigkeit studieren. Zunächst sicht man die Erweite­ rung der Disse-Kiernanschen Lymphräume und die Ablösung der Kapillarwände von den Leberzellbalken (Abb. 3). Die erweiterten perikapillaren Räume sind mit einer granulierten blaß-eosinophi len Substanz ausgefüllt, die Eiweißniederschlag sein dürfte (Abb. 4). In dieser Substanz befindet sich eine wechselnde Anzahl von roten Blutkörperchen und vereinzelt polymorphkernige Leuko- cyten (Abb. 6). Das Endothel der portalen und sublobularen Ve­ nen ist stellenweise geschwollen oder desquamiert, die Umgebung der Venen ist hie und da ödemalös. Trotz dieser schweren vasku­ lären Veränderungen enthalten die Leberzellen reichlich Glykogen. Wiederholten wir die Injektion der hohen Gerbsäuredosis, so erschienen 24—.'50 Stunden nach der ersten Injektion die ersten Zeichen der Parenchymschädigung: Dissoziation und Desintegra­ tion der Balken und Abnahme des Glykogens bzw. Glykogen­ schwund. Die Zellen sind, besonders die acinozentralen. geschwol­ len und vakuolisiert. Fett erscheint in einer geringen Menge und im allgemeinen in Form von feinen Körnchen. Nach 48 Stunden läßt sich schon eine vorgeschrittene Xekrobiose beobachten. In den zentralen Leberzellen ist der Kern blaß oder nimmt keine Kernfärbung mehr an. Häufig erscheinen große, homogene, leb­ haft rote Kugeln, die sog. Council manschen Körperchen (Abb. 5). Ähnliche Gebilde wurden von Klotz und Bell bei Gelbfieber und von Belt nach der Tanninbehandlung von Verbrennungen gefun­ den. Seltener fanden wir eosinophile Kerneinschlüssc, die mit den von Bell gefundenen vollkommen übereinstimmen. Offensichtlich sind sie. wie auch die Council manschen Körper, als degenerative Veränderungen zu betrachten. K o rp ä ss y , L eberschädigung durcli Gerbsäure 19 Abb. I. Kaninchen Nr. 5. Beginnende acinocenlrale Nekrose in Leber. Tanninbehandlung s. c. Abb. 2. Kaninchen Nr. 2. Acinocenlrale Nekrose in Leber mit polymorphkernigen Leuko- cyten. Tanninbehandlung s. c. Abb. 3. Kaninchen Nr. 53. Seröse Hepatitis. Tanninbehandlung 1. v, Fixierung in Carnoy- schcr Lösung. Abb. ■ {. Dieselbe bei stärkerer Vergrößerung. Abb. 5. Balte Nr. 23. Councilmanschc Körper in Leber. Tanninbehandlung s. c. Abb. 0. Kaninchen Nr. KM ). Polymorphkernige Leukocyten und rote Blutkörperchen in Dissc-A'/erwinschen Räumen. Neutralisierte Tanninlösung s. c. * • « K o r p ü s s y , L eberschädigung durch Gerbsäure, 2 0 Unlängst wurde die Frühschädigung der Leber nach der Ver­ abreichung von verschiedenen toxischen Stoffen von Doljanski und Rosin geprüft, mit besonderer Rücksicht auf die Gefäßver- änderungen. Sie haben festgestellt, daß nach schweren Urethan- und Allylforniiatvergiftungen der Ratten zu Beginn die Gefäßver­ änderungen vorherrschen. Nach UrethanVerwendung kommt es zunächst zur Änderung der Kapillardurchlässigkeit. Hingegen gibt die Allylformiatvergiftung zu ausgedehnten Nekrosen der Kapillar­ wand Anlaß, denen eine hochgradige Parenchymnekrose folgt. Gleichzeitige Anwendung von Methionin und Gerbsäure. Himsworth und Glgnn teilten 104-1 mit. daß die durch eiweiß­ arme Kost hervorgerufene hämorrhagische Lebernekrose der Rat­ ten durch Methionin verhütet werden konnte. Ihre Ergebnisse wurden neulich von Aschkenusy und Mignot bestätigt. Im Laufe seiner Versuche mit der Leptospirosis iclerohaemorrhagica der Meerschweinchen konnte Wylie beobachten, daß durch Methionin- behandlung die Häufigkeit der Lebernekrose sich in einem signifi­ kanten Ausmaß verringern läßt. ln Kenntnis dieser Daten wurde die Frage erhoben, oh die tanninbedingten Leberschädigungen durch Methionin beeinflußt werden können. In unseren bisherigen Rattenversuchen konnte eine Schutzwirkung des Methionins nicht beobachtet werden, ob­ wohl in einer Serie täglich dreimal 20 mg verabfolgt wurde1. Die 40—60 g schweren Ratten gingen nach derselben Zeit ein. wie die Konfrontiere, und auch die Leberschädigung war nicht milder, als bei den unbehandelten Ratten. Es ist nicht ausgeschlossen, daß die Schutzwirkung des Me­ thionins nur in jenen Fällen zur Geltung kommt, in denen es sich um eine primäre Schädigung des Leberparenchyms handelt. Besprechung der Ergebnisse. Die histologische Untersuchung der frühesten tanninbedingten Leberschädigungen scheint dafür zu sprechen, daß die primäre Veränderung sich in der Gefäßwand abspielt. Hierfür spricht auch die Unwirksamkeit der gleichzeitigen Methioninhehandlung. Es hat den Anschein, daß die milde Vergiftung mit der Urethan- wirkung, die schwere' mit der Wirkung des Allylformiats eine Ähn­ 1 Wir sind der Fa. .1. R. Geigy bzw. Hoffinann-LaRocbr (Basel) für die Überlassung von dl-Melhionin zu Dank verpflichte!. Kor pu s s y , Lcberscliiuiigung durch Gerbsäure lichkeit aufweist. Wir sind der Ansicht, daß die Gerbsäure in ent­ sprechenden Dosen und auf die Leber bezogen ein primäres E n ­ dothelgift darstellt. Unter ihrer Wirkung steigt die Durchlässigkeit der interlobulären Kapillaren an, die perikapillaren Lymphräuine werden mit einem eiweißreichen Plasma gefüllt, und sie erweitern sich. Bei schweren Vergiftungen kommt es zu einem Durchbruch der Blulparenchymschrankc, dem eine acinozentrale oder ausge­ dehnte Nekrose folgt. Die besprochenen Veränderungen sind nach unserer Ansicht von entzündlichem Charakter: die Permeabilitätsänderung der Ge­ fäßwand und die Ausströmung des eiweißreichen Plasma sind ent­ zündliche Vorgänge. Es wäre unrichtig, die Flüssigkeitsansamm­ lung nur deshalb als ein einfaches Ödem zu betrachten, weil ihr Eiweißgehalt chemisch nicht genau bestimmt wurde. Ein Ödem führt nie zu schweren Parenchymschädigungen. In unseren Ver­ suchen aber entstand die Parenchymschädigung immer nach der Exsudation. Mehr als einmal konnte der Exsudatcharakter der Flüssigkeit auch direkt festgestellt werden, da sie rote Blutkörper­ chen (oft) und polymorphkernige Leukocylen (seltener) enthielt. Zusammenfassend läßt sich also feststellen, daß die Gerbsäure bei Versuchstieren — im Falle einer parenteralen Anwendung — eine seröse Hepatitis herbeiführt. Die Erkenntnis dieser Fernw ir­ kung der Gerbsäure hat auch eine allgemeinpathologische Be­ deutung, indem hierdurch gewisse unklare Probleme der Leber­ pathologie studiert werden konnten. Die Tatsache, daß der Gerbsäure eine hepatotoxische W irk­ samkeit zukommt, muß die Änderung der Lokalbehandlung von Verbrennungen zur Folge haben. Da die Verbrennung immer mit Leberschädigungen — aller Wahrscheinlichkeit nach mit einer serösen Hepatitis — einhergeht, wäre es gerade ein Fehler, diese Leberschädigung zu steigern. Tatsächlich wird in der modernen Behandlung der Verbrennungen (England und USA) die Gerb­ säure nicht mehr verwendet (Driessen, Harbins usf.). Zur Behandlung der toxischen Ruhr wurde von lila:so die Spü­ lung des Dickdarms mit 5"/0iger Gerbsäure vorgeschlagen, um die Resorption von toxischen Stoffen zu verhindern. Händler und linker studierten die Wirkung der oral dargereichlen Gerbsäure bei Ratten. Keine Leberschädigung wurde bei diesen Versuchen gesehen. Die Verfasser weisen unter Berufung auf die Unschäd­ lichkeit des Teetrinkens darauf hin. daß die Darmschleimhaut für K o r p ä s s y , Loberschâkligung durch Gerl)säure 2 2 die Gerbsäure undurchlässig sein dürfte. Wenn es nun feststeht, daß die Gerbsäure aus dem intakten Darm nicht resorbiert wird, mag dasselbe für die dysenterische und exul/.erierte Dickdarm- schleimhaut kaum gelten. Hei schweren Coliliden besteht für die Resorption der Gerbsäure ebenso die Möglichkeit wie bei Brand­ wunden. Da nun die Ruhr immer mit Leberschädigung verbunden ist, dürfte ihre Behandlung mit Tannineinläufen ebenso unrichtig sein wie die der Verbrennungen. Zusammenfassung. Verfasser beobachtete in den Jahren 1941— 1943 anläßlich der Sektion von Personen, die infolge von Verbrennungen starben, daß bei den mit Tannin behandelten Verbrennungen die Leber schwe­ rer geschädigt ist als bei den nicht mit Tannin behandelten Fällen. Tierversuche bewiesen die schädliche Wirkung der Gerbsäure. Ka­ ninchen und Ratten gehen nach i.v.. s.c. oder i.p. Injektion von Gerbsäure sofort oder in einigen Stunden oder aber Tagen ein. Histologisch findet man zunächst Gefäßveränderungen, die Zei­ chen einer serösen Hepatitis, während nach schweren Vergiftungen in 24—3(5 Stunden eine acinozentraie Lebernekrose auftrill. Gleich­ zeitige Verwendung von Methionin hat keinen Einfluß auf den Schweregrad der Leberschädigung. Résumé. L'autopsie de sujets morts à la suite de brûlures (pendant les années 1941—43) a révélé chez ceux ayant été traités au tannin des lésions hépatiques plus graves que chez ceux n'ayant pas reçu ce traitement. Cet effet toxique du tannin a été démontré expéri­ mentalement: l'injection intraveineuse, intrapéritonéale ou sous- cutanée d'acide tannique entraîne la mort de lapins et de rats, soit immédiatement, soit en quelques heures, soit enfin en quelques jours. A l'examen histologique on constate des lésions vasculaires, des symptômes d’hépatite séreuse, et, chez les animaux les plus gravement affectés des nécroses au centre des acini hépatiques dès la 24>‘ à 3(5»' heure. L'application simultanée de méthionine est sans influence sur l’intensité des lésions hépatiques. Riassunto. L'autore osservô negli anni 1941—43 in personc morte in seguito ad ustioni, lesioni del legalo più gravi nei casi trattali con K o r p ä s s y , L ebcrschätligung durch Gerbsäure 2 3 tannino che nei casi non Irattati. L’azione dannosa dcll’acido tannico In confermata dalle esperienzc suli* animale. Conigli, ralti dopo iniezioni i.v., s.c., i.p., di acido tannico nnioiono immediata- mente oppure dopo alcune ore o alcuni giorni. Istologicamentc si trovano anzitutto alterazioni vasali. traccie di una epatitc sierosa, negli avvelenamenti gravi poi si manifesla in 24—3(> ore una necrosi centroacinosa del legato. Una contemporanca somminislra- zione <li Methionin non ha nessuna influenza sulla gravitä della lesione cpatica. Summary. Among llu: fatal cases of burns observed during 1941 to 43 Ihc autopsies revealed severer lesions of the liver in those which had been treated with tannin than in those not treated with tannin. The noxious effect of tannin on the liver was demonstrated experimen­ tally. Rabbits and rats injected intravenously, subcutaneously or inlraperitoneally with tannin died after a few hours or days. The livers showed lesions of the blood-vessels, serous hepatitis and in those animals which had received large doses and had died within 24 to 30 hours central necrosis of the liver acini was found. Simultaneous administration of methionine did not influence the outcome in any way. Literatur. Aschkenasy und Miynol: Compt. r. Soe. Biol. Paris H I, 111, 1947. — linker und Handler: Annals of Surgery 118, 417, 1943. — Barnes und Bossiler: Lancet 2, 218, 1943. — Bell: .1. 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Journal

Pathobiology – Karger

Published: Jan 1, 1949

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