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Experimentelle und gruppenmedizinische Untersuchungen zur Frage der chemoresistenten Gonorrhoe

Experimentelle und gruppenmedizinische Untersuchungen zur Frage der chemoresistenten Gonorrhoe Aus der Zürcher dermatologischen Klinik (D irektor: Prof. Dr. G. M iesch er). Experimentelle und gruppenmedizinisclie Untersuchungen zur Frage der chemoresistenten Gonorrhoe. Von H. STORCK und G. DRACK. ln früheren Arbeiten aus der Zürcher Klinik ( M iescher und S chn etz, S chn etz, Zeltender, M iescher) ist die Frage nach den Ursachen der Mißerfolge der Cibazoltherapie geprüft worden. Dabei wurden drei Faktoren ins Auge gefaßt: 1. Die Resorption des Medikamentes, beurteilt nach dem Cibazolspicgel im Blut; 2. die Chemoresistenz der Gonokokken, beurteilt nach der wachstumsx erhindernden Cibazolkonzentration im Kul­ turversuch und 3. die antibakterielle \\ irkung des Organismus, beurteilt nach der bakteriziden W irkung des Serums in vitro. Die Untersuchungen führten zum Schluß, daß alle drei Faktoren beim Zustandekommen des Effektes eine Rolle spie­ len, daß aber keiner von ihnen als absoluter Gradmesser für den Erfolg bzw. Mißerfolg verwertet werden kann, indem Widersprüche keine Seltenheit bilden. Die starke Zunahme der Cibazolversager unserer früher sehr erfolgreichen Standardbehandlung (früher 95 »o Primär­ heilungen, heute 02 0/o!) und der Umstand, daß unter diesen Versagern immer mehr solche auftreten, welche jeglicher Form der Chemotherapie trotzen, gab uns die Möglichkeit, die früheren Untersuchungen am Beispiel dieser totalen Ver­ sager wieder aufzunehmen. Im bezug auf den Heilerfolg unterscheiden wir folgende Kategorien: 1. S chn ellheiliingen (S. II.) d. h. Fälle, welche auf unsere bisher geübte Standardmethode, ein zweitägiger 5 x 2 Tablet­ ten-Stoß (in einer Anzahl von Fällen ein zweitägiger 1 <6 T a­ bletten-Stoß) heilen. 2 0 3 S t o r c k und 13 r a c k 2. R elative V ersager (R .V .) d.h. Fälle, welche mit der Standardmethode nicht gonokokkenfrei werden, dagegen durch einen dreitägigen 7 x 2 Tabletten-Stoß, kombiniert am 1. und 3. Tag mit Pyrifer (Stärke ILI) i. v. zur Ausheilung gelangen. 3. T o ta le V ersager (T. V.) d. h. Fälle, welche auch nach diesem verstärkten Cibazolpyriferstoß nicht heilen, und bei denen die alte Lokalbehandlung mit Silberpräparaten einge­ leitet werden muß. V ergleich der C ib azolem p fin d lich k eit der G o n o k o k k e n in vitro mit dem therapeu tischen R esultat. W ir führten die Schwellenbestimmungen nach der von S chn etz geübten Technik durch und verglichen die W achs­ tumsschwellen der den drei Kategorien S. 11., R .V . und F. V. zugehörigen Gonokokkenstämme miteinander. U ntersuchungstechnik. Dem üblichen Ascites-Agar wurde Cibazol in geometrisch abfallenden Konzentrationen von 1 : 2000 bis 1 : 1 024 000 zugesetzt. Jedes Röhrchen wurde mit einer Bakterienaufschwemmung, die durch Abschwemmen mit je 2,5 ccm phys. NaCl-Lösung von zwei rasenförmig bewachsenen Schräg-Ascites-Agar-Röhrchen gewonnen wurde, in gleicher Menge beimpft (je 0,2 ccm). Nach 24, 48 und 72 Stunden Aufenthalt im Brutschrank wurde abgelesen, und das Bakterienwachstum folgendermaßen bewertet: kein Wachstum; — Wachstum bis 5 Kolonien; X Wachstum zwischen 5 und 10 Kolonien; Wachstum zwischen 10 und 20 Kolonien; Wachstum 20 und mehr Kolonien; Wachstum dichtstehende Kolonien; : - Wachstum rasenförmiges Wachstum. Als Wachstumsschwelle wurde — und mehr bewertet. Tabelle I zeigt die YVachstumsschwellen von 100 Gono- kokkenslämmcn, die im Laufe von sechs Monaten nach Rein- züehtung getestet wurden. Die verwendeten Nährböden ent­ hielten jeweils den gleichen Ascites, nicht aber immer den­ selben Agar. W ie ersichtlich, liegt die Großzahl der Wachstumsschwel­ len der S. 11.-Stämme bei einer Cibazolkonzentration von 1 :1 0 2 4 0 0 0 , diejenigen der R.V. bei 1:128 000, während die­ jenigen der T.V . zwischen 1: 32 und 1: 128 000 mit Maximum bei 1:32 000 liegen. Die Streuung einzelner Stämme ist jedoch sehr groß, so daß z. ß. die Schwellen einiger T . V.-Stämme im Bereich der S. II.-Stämme liegen und umgekehrt. Ob bei sol- S t o r c k und D r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 0 4 chen Fällen der Wirtsorganismus für den Therapie-Erfolg ver­ antwortlich gemacht werden muß, oder ob andere Erklärungen möglich sind, soll später erörtert werden. Tabelle 1: Wachstums- Schwellen von 100 Gonokokken- Stämmen auf cibazolhaltigem Ascites Agar. Cibazol Außer den in Figur 1 eingezeichneten wurden noch wei­ tere Stämme getestet, bei denen aber ein Ascites anderer Pro­ venienz im Nährboden benützt wurde, so daß sie sich für den Vergleich weniger eignen. Im ganzen wurden 202 Schwellen­ bestimmungen durchgeführt. Der durchschnittliche Schwellen­ wert aller S. H. (69 'Festungen) liegt bei 1:342 000, aller R. V. (63 Testungen) bei 1:151000, und aller TA . (70 Testungen) bei 1:81000. Für jene Fälle, bei welchen der Kulturversuch mit dem klinischen Resultat in Widerspruch steht, können folgende Erklärungsmöglichkeiten erwogen werden: 1. Die Lage der Wachstumsschwelle kann durch Nähr­ bodeneinflüsse eine Verschiebung nach oben oder unten er­ fahren haben. 2. Die gezüchteten Bakterienstämme können zu verschie­ denen Zeitpunkten auf denselben Nährböden verschiedene W achstumsschwellen aufweisen (Phasen?). 3. Der Wirtsorganismus hat einen entscheidenden Ein­ fluß auf den therapeutischen Erfolg. A d 1: Auch bei gleichbleibendem Ascites kann der Bouil­ lonfaktor im Nährboden, der aus äußeren Gründen variiert, eine Verschiebung der Schwellen um ein bis zwei Stufen be­ dingen, was aus Tabelle 2 hervorgeht. Wenn der neue Nähr­ boden in den Versuch kam, wurden jeweils zur Kontrolle je medizinische Untersuchungen der chemoresistenten (ionorrhoe 2 0 5 eine Cibazolreihe des alten und des neuen Nährbodens mit der gleichen ßakterienaufschwemmung beimpft. \\ ird für die vergleichenden Schwellenbestimmungen ein und derselbe Nährboden benützt, dann ergibt sich eine wesent­ lich bessere Übereinstimmung zwischen Cibazolempfindlichkeit in vivo und in vitro. So lag bei den Untersuchungen von Druck von 11 T . V.-Stämmen und 9 S. II.-Stämmen nur ein Stamm der T . V. im Schwellenbereich der S. II., die andern lagen zum T eil erheblich darunter. Cibazot 18 16 32 64 128 256 5121024 X 1 Ö O O N ährboden I SfQmm g ? O - O - I I i o i K Stamm 126 o --------------------- o— $ Stamm 154 o — o - w Stamm 146 O m Tabelle 2 : Einfluß des Nährbodens auf die Schwelle des gleichen Stammes. Die starke Abhängigkeit der Sulfonamid-Empfindlichkeit in vitro von der Nährbodengrundlage erklärt sieh, abgesehen vom wechselnden Nährgehalt des Nährbodens, in einem unter­ schiedlichen Gehalt an Ilemmungssubstanzen. Englische und amerikanische Autoren ( L o c k w o o d , W ood , K olen ) fanden im Pepton, in der Paraaminobenzoesäure und im Methionin Sub­ stanzen, die den bakteriostatischen Effekt der Sulfonamide aufheben. Colin und M a c L eo d fanden solche Inhibitory-Substan­ zen in vielen hydrolysierten Proteinen, in den meisten sterilen serösen Exsudaten, in Extrakten von Muskeln, Pankreas, Milz und Eiter. Diese Substanzen sind somit auch in wechselnder Menge im verwendeten Ascites-Pepton-Agar vorhanden, und entscheidend für den Ausfall der Schwellenbestimmungen. Ad 2: Wenn derselbe Gonokokkenstamm zu verschie­ denen Zeitpunkten mit derselben Versuchstechnik auf dem­ selben Nährboden getestet wird, können die gefundenen Schwellenwerte gleich sein, oder aber auch bis um das lOfache differieren. Druck beobachtete bei ihren Versuchen, daß ein und derselbe Stamm mit der Verschiebung der Cibazolemp­ findlichkeit auch die W achstumsform verändert. So wachsen die Stämme in der empfindlichen Form in größeren, durch­ sichtigeren, schleimigeren, unscharf begrenzten Kolonien, in der unempfindlicheren Form in kleineren opakeren, scharf begrenzten Kolonien. Ob es sich bei dieser Erscheinung um 2 0 6 Sto rck und D r a c k , Experimentelle und gruppen­ einen Phasenwechsel handelt, ähnlich wie er hei der Typhus-, Paratyphus- und Coligruppe unter dem Namen Rough- und Smooth-Phasen bekannt ist, muß noch abgeklärt werden. Auch über den zeitlichen Ablauf des möglichen Phasenwechsels und ob die Phasen auch in vivo eine Rolle spielen, ist noch nichts bekannt. Ad 3 : Im Beginn der Gonorrhoetherapie mit Sulfon­ amiden, als noch schwächer wirkende Präparate wie z. B. Uliron verwendet wurden, zeigte sich ein deutlich geringerer Heilerfolg bei frisch Infizierten gegenüber älteren Gonorrhoen, was auf die Mitwirkung spezifischer Abwehrkräfte des Or­ ganismus schließen ließ. Bei den stärker wirksamen Mitteln wie Cibazol spielt das Alter der Infektion nur noch eine ge­ ringe Rolle (nach M iescher Optimum der Wirkung in der zweiten Woche). Versuche, die für den Therapie-Erfolg not­ wendige Abwehrkraft des Organismus bei der Gonorrhoe zu messen, sind bis heute zu keinem eindeutigen Resultat ge­ langt. So scheint der Ausfall der spezifischen Komplement­ bindungsreaktion für den Heilerfolg mit neueren Sulfonami­ den nicht von Bedeutung zu sein. Ebenso führten Komple­ ment-Titrationen im Palientenserum bis heute zu keiner Klä­ rung. S chn etz hat an der Zürcher Klinik die unspezifische Baktericidie des Patientenserums gegenüber verschiedenen Go­ nokokkenstämmen und die des Gonokokkenstammes gegen­ über verschiedenen Patientenseren geprüft. Es zeigten sich da­ bei sowohl zwischen den einzelnen Gonokokkenstämmen als auch zwischen den einzelnen Seren Unterschiede, und es wurde wiederholt in Versagerfällen eine verminderte Baktericidie des Serums oder eine erhöhte Seroresistenz der Gonokokken an­ getroffen. Allein die Koinzidenz war keine gesetzmäßige, und es ergaben sich auch hier Widersprüche. W ir setzten die Untersuchungen mit der gleichen Tech­ nik fort unter ausschließlicher Berücksichtigung der W ir­ kung von Eigenserum auf Eigenstamm. Als Fälle dienten 24 S. II., 23 R .V . und 16 T .V . Die Technik war folgende: Zwei 24stündige rasenförmig mit Gonokokken bewachsene Ascites- Agarröhrchen wurden mit 4 cctn phys. NaCl abgeschwemmt und von dieser Bakterienaufschwemmung jeweils 0,1 ccm mit 1,5 ccm Serum vermischt. Von dieser Serum-Gonokokken-Mischung wurden Ascites-Agar- Röhrchen beimpft und zwar nach 0, 2, 4, 6, 8 und 10 Stunden mit je medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 0 7 0,1 ccm. Zwischen den Verimpfungen wurde das Serum-Gonokokken-Ge- misch im Brutschrank aufbewahrt. Die baktericide Wirkung des Serums auf die Gonokokken wurde nach der Wachstumsintensität auf den nach 0— 10 Stunden verimpften Ascites-Agar-Röhrchen beurteilt. Abgelesen wurde nach 24, 48 und 72 Stunden. Die Wachstumsintensität wurde nach oben erwähnten Richtlinien von — bis bewertet. Das Resultat der Untersuchungen ist in Tab. 3 wieder­ gegeben, wobei die Punkte der Kurven die Durchschnittswerte aller Fälle derselben Kategorie darstellen. Auf der Abszisse ist die Verweildauer in der Gonokokken-Serum-Mischung, auf der Ordinate das Resultat der Abimpfung im betr. Zeitpunkt angegeben. Tabelle 3 : Unspezifische Serumbaktericidie von Eigenserum und Eigenstamm. Es geht aus der Tabelle hervor, daß bei Berücksichtigung der durchschnittlichen W erte keine nennenswerten Unter­ schiede der Baktericidie zwischen den Seren der einzelnen Kategorien, vor allem zwischen den Seren der S. H. und Seren der T . V. bestehen. Auch die Serum-Empfindlichkeit der ver­ schiedenen Stämme geht dem Heileffekt mit Cibazol nicht parallel, wie dies auch M ac Lean, R ogers und Flem ing bei Pneumokokken experimentell festgestellt haben. Der bei der Cibazolwirkung in vivo vom Organismus ge­ lieferte Beitrag läßt sich somit noch nicht in verwertbarer \\ eise erfassen und bleibt ein noch zu lösendes Problem. Das­ selbe gilt für die Frage, wie weit lokale Faktoren („Hohl­ raumeffekte“) im einzelnen Fall eine Rolle spielen, und zwar besonders dann, wenn sich wie in unseren Fällen, keine An­ haltspunkte für das Vorliegen von Komplikationen (Abszesse, paraurethrale Gänge) finden. W e ite r e Untersuchungen zur C harakterisieru n g d er G o n o k o k k e n h ei T otal-V ersagern . Es wurden (Dissertation G. Druck) 11 Stämme von T . V. und 9 Stämme von S. H. (9 aufeinander folgende Fälle) nach S t o r c k und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 0 8 verschiedenen Gesichtspunkten untersucht und miteinander verglichen. Zu allen Versuchen wurden mit demselben Ascites und derselben Bouillon hergestellte Nährböden verwendet. Das Resultat der Untersuchungen war folgendes: 1. Die Stämme der T. V. zeigen in vitro deutlich eine ge­ ringere Empfindlichkeit gegenüber Cibazol als die Stämme der S. H. (nur ein Stamm der S. II. lag im Schwellen bereich der T . V .). Auf Sulfanilamid-haltigcn Nährböden besteht dieser Un­ terschied nicht, im Gegenteil zeigen die S. II. sogar durch­ schnittlich eine etwas geringere Empfindlichkeit. Eine Erklä­ rung für dieses Verhalten kann noch nicht gegeben werden. 2. Die Stämme der T. V. lassen sich aus einem Serum- Cibazol-Gemisch nach einer durchschnittlich längeren Ver­ weildauer noch auf Ascites-Agar verimpfen, als die Stämme der S. II., doch bilden einzelne Stämme beider Serien Aus­ nahmen. Die Eebensdauer der einzelnen Gonokokkenstämme im Serum-Cibazol-Gemisch geht der Cibazolempfindlichkeit nicht immer parallel. Dieser Versuch wurde in Anlehnung an den unspezifi- sehen Serumbaktericidieversuch von S e h n e t: durchgeführt. Um den Versuch den biologischen Bedingungen im menschlichen Organismus während der Cibazol-Bchandlung möglichst anzu­ gleichen, wurde die Bakterien-Emulsion in ein Serum-Cibazol- Gemisch (8 mgo/o) verimpft. In Vorversuchen zeigte sich, daß die Seren von resistenten oder geheilten Patienten zusammen mit Cibazol gleiche baktericide W irkung hatten, daß Unter­ schiede also nur auf den Stamm zurückzuführen sind. Der Versuch konnte deshalb mit irgend einem beliebigen Serum durchgeführt werden. Das Serum mußte mit physiol. NaCl- lösung lOfach verdünnt werden, um die Bakterieidie herabzu­ setzen. Denn im unverdünnten Serum werden die Gonokokken in 6 — 10 Stunden abgetötet, in welcher Zeit die Bakterieidie durch Cibazol sich noch nicht auswirken kann. Diese Eatenz- zeit ist für die W irkung der Sulfonamide typisch, und nach amerikanischen Autoren ( R. W e s t, F .C o b ou rn ) für den An­ griffspunkt der Sulfonamide am Enzymsystem der Bakterien u. a. beweisend. 3. Die Stämme der 3'. V. zeigen eine etwas größere Re­ sistenz gegenüber der Senkung der Brutschrank-Temperatur und gegenüber der Erhöhung des pu im Nährboden als die medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 0 9 Stämme der S. Ii. Bei Erhöhung der Brutschranktemperatur und Erniedrigung des pn finden sich keine Unterschiede. 4. Die Stämme der T . V. benötigen im Durchschnitt eine etwas geringere Menge p-Aminobenzoesäure zur Neutralisa­ tion einer bestimmten Cibazolmenge als die Stämme der S. II. Der Wirkungsmechanismus der Sulfonamide auf Gono­ kokken ist noch nicht so genau studiert, wie bei Streptokok­ ken und Pneumokokken, da synthetische, Inhibitory-Substanz- l'reie Nährböden noch fehlen. Die Resistenz einzelner Stämme könnte dadurch erklärt werden, daß dieselben die überall im Körper vorkommende p-Aminobenzoesäure zur Hemmung der Sulfonamide besser ausnützen, als die empfindlichen Stämme, oder aber auch, daß sie selbst mehr p-Aminobenzoesäure ent­ halten oder bilden, so wie dies bei gefestigten Pneumokokken durch M acL eod nachgewiesen werden konnte. W ir impften Gonokokken auf Ascites-Agar, der Cibazol 1 :1 6 000 enthielt und dazu p-Aminobenzoesäure in geome­ trisch abfallenden Konzentrationen von 1 : 4000 bis 1 : 2 0411000. Die Wachstumsgrenzen der verschiedenen Stämme differieren jedoch nicht erheblich. Dies ist wahrscheinlich darauf zurück­ zuführen, daß der verwendete Ascites-Agar bereits sehr viele Hemmungsstoffe enthält, so daß der Unterschied in den bei­ den Stammserien verwischt wird. In den verschiedenen Versuchen neutralisierte ein Mol. p-Aminobenzoesäure 8 —25 Mol. Cibazol. Nach W o o d neutra­ lisiert 1 Mol. p-Aminobenzoesäure 23 000 Mol. Sulfanilamid auf lnhibitory-Substanz-freien synthetischen Nährböden bei Pneumokokken. Wenn Cibazol als stärker wirksames Mittel vielleicht auch mehr p-Aminobenzoesäure zur Neutralisation als Sulfanilamid benötigt, so ist der Unterschied sicher nicht so groß, wie 25 :23 000, so daß der Nährboden bereits große Mengen lnhibitory-Substanzen enthalten muß. Gr lippen m edizin ische U ntersuchungen: P artn er-G on orrhoeen und In je k tio n s k e tte n . Wenn zugegebenermaßen die exakte Prüfung des Gono­ kokkenstammes in vitro auf sein Verhalten gegenüber Sul­ fonamiden noch Lücken aufweist, so daß aus der bakteriolo­ gischen Untersuchung am Stamm nicht mit Sicherheit auf das klinische Verhalten geschlossen werden kann, so muß ver­ sucht werden, durch klinische Beobachtungen weiter zu kom­ men. Hiezu eignet sich besonders der Vergleich der thera- Dermatologica. Voll 88. No. 3 4 ^September Oktober 1943.) Sto rck und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 1 0 peulischen Beeinflußbarkeit von Partnergonorrhoeen. Wenn der Heilerfolg hauptsächlich vom infizierenden Stamm air­ hängt, müssen sich die Partnergonorrhoeen gleich verhalten. Schürmann hat als erster ausgedehnte gruppenmediz.ini- sche Beobachtungen am gonorrhoischen Patientenmaterial ei­ nes M ilitärlazarettes angestellt (100 Gruppen die sich jeweils bei derselben Infektionsquelle angesteckt hatten). Es zeigte sich dabei eine weitgehende Übereinstimmung in bezug auf das therapeutische Resultat im Bereich der einzelnen Gruppen. W ir haben ähnliche Untersuchungen seit Sommer 1942 durchgeführt, wobei wir zum Unterschied von Schürmann in erster Linie den therapeutischen Verlauf der Gonorrhoe bei Infektionsketten (2—4gliedrig) verfolgten. Die dabei sich er­ gebenden Schwierigkeiten bestanden nicht nur in der Eruie­ rung der Infektionsquelle, sondern auch in der Beurteilung einer von anderer Seite durchgeführten Behandlung. W ir haben darum in Tab. 4 nur die einwandfrei abgeklärten Infek­ tionsketten verwendet, deren Glieder alle von uns selbst be­ handelt worden sind. Paare Ketten und Gruppen Schnell - 0 - 0 33 o— o— O q heitungen 0 —0 — 0 < x o— o -o o— ?— o x > R e la tiv e o o 9 Versager ™ - r 4- Totale + - • 5 Versager Nicht ü berein - ®—O 0 - 0 0 - 0 c —o m—o * < stim m ende P a a r e v Tabelle 4 : Klinischer Verlauf von Partner-Gonorrhoeen. Tab. 4 zeigt die weitgehende Übereinstimmung im Ver­ lauf der Partnergonorrhoeen. Die leeren Kreise stellen primär Heilungen dar, die halbgefüllten relative Versager und die ganz gefüllten totale Versager. Die einviertel- und drciviertel- gefüllten Kreise sind für ein geringes Abweichen des üblichen Dosierungsschemas eingesetzt. Diese Kongruenz der Partnergonorrhoeen ist nur erklär­ lich, wenn der infizierende Stamm auf den IIeilungserfolg medizinische Untersuchungen der chenioresistenten (ionorrhoe 211 einen ausschlaggebenden Einfluß ausübt. Sic wäre nicht denk­ bar, wenn die individuellen Abwehrkräfte der Patienten mehr­ heitlich eine dominierende Rolle spielen würden, oder wenn der Verlauf dem Zufall überlassen wäre. W enn wir in unserem Material für das Zcitinlervall .Juli 11)42 bis .Juli 1943 die prozentualen I leilungsziffern ausrech­ nen, bezogen auf die drei Möglichkeiten: S. II., R. V. und T. V., so ergeben sich 66,1 *V o Primärheilungen, 22,5 0 o relative Versager und 11,4 o0 totale Versager. Bei zufallsmäßigem Verlauf wären bei den 43 Partnern von primär geheilten Fällen (bei Mitberücksichtigung der mehrgliedrigen Infektionsketten) nur 28mal wieder Primär­ heilung zu erwarten, lOmul relative Versager und 5mal totale Versager. In W irklichkeit wurden alle Partner ebenfalls pri­ mär geheilt, was nur durch einen überwiegenden Einfluß des Gonokokkenstammes auf den Heilerfolg erklärt werden kann. Ein ähnliches Resultat ergibt sich, wenn man von den relativen Versagern oder den totalen Versagern als Infek­ tionsquelle ausgeht, auch hier eine Übereinstimmung bei der Mehrzahl der Fälle im Gegensatz zur Erwartung bei zufalls­ mäßigem Verlauf. Insgesamt ergibt sich hinsichtlich des therapeutischen Erfolges bei Infektionspaaren folgendes: volle Übereinstimmung des Resultates 69 Paare 32,2 °» (S. II.-S. H., R .V .-R .V ., T .V .- T .V .) geringe Differenz (Unterschied um 1 i Kreissektor) 7 Paare 3,6 »» deutliche Differenz 5 Paare 6,2 0 ■ ■ (S .H .-R .W , R .V .-T . V., S. ll.-T .V .) Ebenso eindrucksvoll ist das Bild, wenn man die Grup­ peninfektionen ins Auge faßt, auch hier eine erstaunliche Gleichmäßigkeit im Verhalten. Aus allem geht hervor, daß für den Behandlungserfolg der Chemotherapie der Gonokokkenstamm und viel weniger der infizierte Organismus maßgebend ist. Zunahme d er II. V. und T. V. au f K osten d er S. II. Auffällig und beunruhigend ist, daß sowohl die R. V. als auch die T . V. auf Kosten der S. II. im Zunehmen begriffen sind. Fig. 5 zeigt wie sich die drei Kategorien bei unserem klinischen und poliklinischen Material halbjährlich seit 1941 verschieben. Seit .Januar 1942 besteht eine stetige Zunahme 2 1 2 S t o r c k und D r a c k , Experimentelle und gruppen­ der totalen und relativen Versager auf Kosten der primären Heilungen. Dadurch sind im ersten Halbjahr 1943 die pri­ mären Heilungen auf 62,1 "u gesunken, die relativen Versager auf 24,9 < > / o und die totalen Versager auf 13 °/ o gestiegen. 1.942. 1 Q Q ^ndun?Juli-D ez.^nrJunftuii-D e2.^Jyduni Tabelle 5 : Heilungserfolg mit Cibazol Jan 1941 —Juli 1943. Fälle 161 124 136 153 Schnellheilg. 932% 94 4% 70,6% 62,1% cm Relative Versag 5,6 4 9 m 24 9 cm Totale Versager 1,2 0,7 4,6 l t p m m XVie kann d ie Häufung der relativen und totalen l ersa- g er au f K osten der prim ären Heilungen erk lä r t w erden ? Es können zwei Möglichkeiten ins Auge gefaßt werden. 1. Zunehmende Gewöhnung ries \\ irtsorganismus an die bereits weit verbreiteten Sulfonamide, oder Resistenzabnahme durch die während des Krieges veränderte Lebens- und Er­ nährungsweise. 2. Selektive Züchtung der resistenten Bakterienstämme durch die weitverbreitete Sulfonamid-Therapie oder Festi­ gung in vivo v on ursprünglich empfindlichen Bakterienstämme durch ungenügende Dosierung. A d 1. Eine zunehmende Gewöhnung des W irtsorganis­ mus an die Sulfonamide nach wiederholten Cibazolmedika- tionen wegen verschiedenen Krankheiten, erscheint nicht wahr­ scheinlich. Fig. 6 zeigt den Verlauf von wiederholten Gonor- rhoeen, die einige Patienten im letzten Ja h r durchmachten. Ein und derselbe Patient kann bei zwei durchgemachten Go- norrhoeen therapeutisch gleich ansprechen oder auch beim zweitenmal schwerer beeinflußbar sein. Aber auch der um­ medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 1 3 gekehrte Fall ist möglich, daß nämlich die erste Gonorrhoe auf Schwierigkeiten stößt, die zweite aber ohne weiteres ab­ heilt. Zwei Patienten machten in kurzer Zeit vier Gonorrhoeen durch, von welchen drei ohne weiteres abheilten, die dritte aber Schwierigkeiten bot. Hätte sich der Organismus an Ciba- zol gewöhnt, so wären die Fälle, bei denen die erste Go­ norrhoe resistent war und die zweite prompt abheilte, nicht möglich. l Gleicher Erfolg oder 2. D as 1Mal 3 Mehr als das 2 M al resistenter resistenter 2Gonorrhoen oio ae a * c« ec «o ociec oewo ao de o» ec wo ao ae o» wo o» Tabelle 6 : Verlauf von mehrmaligen Gonorrhoeen beim selben Patienten. W äre die verminderte Resistenz durch die kriegsmäßig veränderte Ernährungs- und Lebensweise für die Zunahme der Versager verantwortlich, so wäre bei den in Fig. 5 ver­ glichenen Partner-Gonorrhoeen keine so weitgehende Über­ einstimmung des therapeutischen Verhaltens gefunden worden. Es spricht dies im Gegenteil für die überragende Bedeutung des infizierenden Stammes für den Heilerfolg. Ad 2. Bei der schon von den ersten Untersuchern fest­ gestellten großen Streuung der in vitro demonstrierbaren Sulfonamidempfindlichkeit muß angenommen werden, daß be­ reits primär neben der Großzahl hoch empfindlicher Bak­ terien eine geringe Zahl resistenter Stämme existierten. Es ist durchaus wahrscheinlich, daß durch die weitverbreitete Sul­ fonamid-Therapie die empfindlichen Stämme relativ rascher ausgerottet werden, als die resistenteren Stämme, welche auch durch die länger sich hinziehencle Therapie eher Gelegenheit haben, sich weiter zu verbreiten. Die Großzahl der in letzter Zeit an unserer Klinik beobachteten Versager-Fälle sind be­ reits durch einen resistenten Stamm infiziert worden. Dies zeigen die in Fig. 7 dargestellten Untersuchungen. Im Verlauf mehrfach recidivierender Gonorrhoeen konnten vom selben Patienten die Gonokokken mehrmals isoliert und bakteriolo­ gisch geprüft werden. Es zeigte sich, daß die Cibazol-Sehwel- len vor Therapiebeginn und nach dem ersten und zweiten Re- cidiv bei Verwendung desselben Nährbodens im Großen und Ganzen an derselben Stelle lagen. 214 Store k und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- Cibazot 1 • 1 36 32 12S 256 S12 3) 21 it 3 PatGa. ( 5 x 2 $ (7x2>3 Pyr 2 " W l t I s x 2)2 ^ 7 x 2)j Pyr3) p o - « Ca ■ \ 7 x 2 $ P y r 21 j o - i H a • ffS x 2 $ (7x2)3 Pyr21 1 o- " Te • - 1 ,Mxjeid C6x2% Pyr.21 j o— CH " Bra^CS x 2>2 2'(7 x 2>3 Pyr • Va 11 (5x2^ 21 (7X2>3 Pyr3> p S- o-l » U/e "<Sx 2>2 2‘(7x 2>3 Pyr j O — < o - " 7x2>3 Pyr j Tabelle 7 : Schwellen verschiedener Stämme des gleichen Patienten auf den gleichen Nährböden Sch n etz konnte bei seinen Versuchen Ende 1941 bei ein­ zelnen ungenügend behandelten Gonorrhoeen nach Recidiv eine Steigerung der Cibazolresistenz in vitro feststellen und diese Festigung in vivo bei einzelnen Patienten experimentell durch absichtlich niedrige Dosierung provozieren. \\ enn auch heute, wie oben erwähnt, der größte Feil der R. V. und T . \ . bereits durch resistente Stämme infiziert werden, muß doch die Möglichkeit einer Festigung in vivo durch ungenügende Dosierung anerkannt werden, um so mehr, als eine Festigung in vitro, wie mehrfache Versuche bewiesen haben (F e lk e , M iescher und Sclm etz, S pitzer u. a.) leicht zustande kommt und sich als beständig erweist. Zusam m enfassung. »Je nach ihrem Verhalten gegenüber der Chemotherapie lassen sich die Gonorrhoepatienten einteilen in Schnell- oder Primärheilungen, in relative und in totale V ersager. Im Bestreben die der Cibazolfestigkeil zu Grunde lie­ genden Faktoren näher zu ermitteln, wurden folgende Unter­ suchungen durchgeführt: Es wurde die Cibazolfestigkeil von Gonokokkenstämmen aller drei Kategorien in vitro er­ mittelt. Es zeigte sich ein deutlicher, wenn auch nicht voll­ kommener Parallelismus zwischen Cibazolempfindlichkeit und Heilerfolg. Es wurden ferner die Stämme von Totalversagern und von Primärgeheilten im Hinblick auf verschiedene Eigen­ schaften mit einander verglichen. Die Stämme der Totalver- sagei zeigten erhöhte Resistenz gegenüber einem Cibazol-Se- rum-Gemisch, gegenüber Temperatursteigerungen und gegen­ über einer Erhöhung des pu im Nährboden, ferner ein ra- medizinische Untersuchungen der chemoresistentcn Gonorrhoe 2 1 5 seheres Ansprechen auf Paraaminobenzoesäure als „Inhibi­ tory-Substanz“. Vergleichende Untersuchungen über das Verhalten der Infektionspartner und von Infektionsketten gegenüber der Chemotherapie ließen bei den Erkrankten eine weitgehende Übereinstimmung erkennen. Dies beweist, daß in erster Linie der Gonokokkenstamm und viel weniger der infizierte Orga­ nismus für den Behandlungserfolg maßgebend ist. Im Ganzen sind die relativen wie die absoluten Versager an der Zürcher Klinik in rascher Zunahme begriffen. Dies beruht wahrscheinlich auf einer Ilerauszüehtung der resi­ stenten Stämme durch die weitverbreitete Sulfanilamidthe- rapie, vermutlich auch auf der Festigung empfindlicher Stämme in vivo durch eine ungenügende Behandlung. Summary. Gonorrhoea patients can be classified according to their reaction to chemo-therapy in three groupes: rapid or primary curable cases, relative failures and total failures. In an attempt to investigate the causes of cibazol resis­ tance, the following experiments were made: the cibazol re­ sistance of gonococcus strains of all three categories was tested in vitro. A distinct, but not absolute parallelism bet­ ween the cibazol resistance and the therapeutic action was seen. The strains from total failures and from primary cures were compared in various of their attributes. The strains from total failures showed an increased resistance against a ciba- zol-serum-mixture, against an increase in temperature, and against a rise of pn in the culture medium, finally a more rapid response to para-amino-benzoic-acid as “inhibitory sub­ stance”. Comparative studies on the reactions of the infecting and the infected partners to chemo-therapy showed considerable agreement in the cibazol-rcsistanee. This demonstrates that it is the strain of gonococcus which determines the success of the treatment and much less the infected organism itself. In general the cases of relative and of absolute failure to respond to treatment are rapidly on the increase in the clinic of Zürich. This is probably due to a selection of resi­ stant strains by the wide-spread use of sulphanilamides, and apparently also to the transformation in vivo of sensitive to resistent strains by insufficient treatment. S t o r c k unci D r a c k 2 1 6 Résum é. Scion leur comportement vis-à-vis de la chimiothérapie on peut repartir Les cas de blennorragies: en guérisons ra­ pides primaires ou en échecs relatifs ou complets. Dans le but d’élucider les facteurs de la chimiorésistance les auteurs ont entrepris les recherches suivantes: Etude de la Cibazol- résistanee in vitro des souches de gonocoques des 3 caté­ gories citées plus haut. Ils ont constaté un parallélisme net mais pas absolu entre la sensibilité au Cibazol et le succès thérapeutique. De plus il ont comparé les souches d’échecs complets et de guérisons primaires. Les souches d’échecs absolus ont montré une résistance élevée vis-à-vis d’un mé­ lange de Cibazol et de sérum, vis-à-vis d’une augmentation de la température et vis-à-vis d’une élévation du pu du milieu de culture et de plus une grande sensibilité vis-à-vis de l’acide para-aminobenzoique en tant que facteur inhibiteur. Des recherches comparatives sur le comportement des sources d’infection et des chaînes d’inlection en rapport avec la chimiothérapie ont montré une large concordance. Ceci prouve que les souches de gonocoques jouent le premier rôle dans le succès de la thérapie et non point l’organisme infecté. De façon générale on constate à la clinique dermatologi­ que de Zurich une rapide augmentation des échecs relatifs et complets. Ceci est dû probablement à la sélection de sou­ ches sulfamido-résistantes provoquées en partie par la sulf- amidothérapie si répandue. Il est d’autre part possible qu’ une thérapie insuffisante favorise in vivo la résistance de souches sensibles. L iteratu rverzeichn is. M iesch er und Schnetz: Schw. Med. Wsclir. Nr. 8, 175 (1 9 4 1 ). — M ie s c h e r : Dermat. Wsclir. 114, Nr. 1 (1 9 4 2 ), Schw. Med. Wschr. 20, 621 ( 1 9 4 0 ); ebenda 8, 175 (1 9 4 1 ). — Schnetz, Dermatológica, 85, 377 (1 9 4 2 ). — Z e lte n d er: Dermatológica, 85. 132 (1 942). — L o c k w o o d : J. of Immun. 35, 155 (1 9 3 8 ). — W o o d : Brit. J . Exp. Path. 21. 74 (1 9 4 0 ). — K oten , cit. nach Strauss, D ingte und F in la n d : J. of Immun. 42, 313 (1 9 4 1 ). — Colin, M.. M c L e o d : J. of exp. Med. 42, 313 ( 1 9 4 0 ); ebenda 72, 217 (1 9 4 0 ). — Mac Lean, R o g e r s und F le m in g : The Lancet 236, 652 (1 9 3 9 ). — W est, R., C oburn , F . : J. o f exp. Med. 72, 91 (1 9 4 0 ). — M a c L e o d : Proc. Soc. Exp. a. Med. 4 ! , 69 und 215 (1 939). — W o o d : j . of. exp. Med. 75, 369 (1 9 4 2 ). — Schürm ann: Med. Klinik, 10 (1 943). — F e lk e : Klin. Wschr. 17, 13 ( 1 9 3 8 ); ebenda 18. 568 (1 9 3 9 ); Dermat. W«chr. 116, 221 (1 9 4 3 ). — S p itz e r : Schw. Ztschr. f. Path. u. Bakt. 5, H. 5 (1 9 4 2 ). http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Dermatology Karger

Experimentelle und gruppenmedizinische Untersuchungen zur Frage der chemoresistenten Gonorrhoe

Storck, H.; Drack, G.
Dermatology , Volume 88 (3-4): 15 – Jan 1, 1943
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Publisher
Karger
Copyright
© 1943 S. Karger AG, Basel
ISSN
1018-8665
eISSN
1421-9832
DOI
10.1159/000255472
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Abstract

Aus der Zürcher dermatologischen Klinik (D irektor: Prof. Dr. G. M iesch er). Experimentelle und gruppenmedizinisclie Untersuchungen zur Frage der chemoresistenten Gonorrhoe. Von H. STORCK und G. DRACK. ln früheren Arbeiten aus der Zürcher Klinik ( M iescher und S chn etz, S chn etz, Zeltender, M iescher) ist die Frage nach den Ursachen der Mißerfolge der Cibazoltherapie geprüft worden. Dabei wurden drei Faktoren ins Auge gefaßt: 1. Die Resorption des Medikamentes, beurteilt nach dem Cibazolspicgel im Blut; 2. die Chemoresistenz der Gonokokken, beurteilt nach der wachstumsx erhindernden Cibazolkonzentration im Kul­ turversuch und 3. die antibakterielle \\ irkung des Organismus, beurteilt nach der bakteriziden W irkung des Serums in vitro. Die Untersuchungen führten zum Schluß, daß alle drei Faktoren beim Zustandekommen des Effektes eine Rolle spie­ len, daß aber keiner von ihnen als absoluter Gradmesser für den Erfolg bzw. Mißerfolg verwertet werden kann, indem Widersprüche keine Seltenheit bilden. Die starke Zunahme der Cibazolversager unserer früher sehr erfolgreichen Standardbehandlung (früher 95 »o Primär­ heilungen, heute 02 0/o!) und der Umstand, daß unter diesen Versagern immer mehr solche auftreten, welche jeglicher Form der Chemotherapie trotzen, gab uns die Möglichkeit, die früheren Untersuchungen am Beispiel dieser totalen Ver­ sager wieder aufzunehmen. Im bezug auf den Heilerfolg unterscheiden wir folgende Kategorien: 1. S chn ellheiliingen (S. II.) d. h. Fälle, welche auf unsere bisher geübte Standardmethode, ein zweitägiger 5 x 2 Tablet­ ten-Stoß (in einer Anzahl von Fällen ein zweitägiger 1 <6 T a­ bletten-Stoß) heilen. 2 0 3 S t o r c k und 13 r a c k 2. R elative V ersager (R .V .) d.h. Fälle, welche mit der Standardmethode nicht gonokokkenfrei werden, dagegen durch einen dreitägigen 7 x 2 Tabletten-Stoß, kombiniert am 1. und 3. Tag mit Pyrifer (Stärke ILI) i. v. zur Ausheilung gelangen. 3. T o ta le V ersager (T. V.) d. h. Fälle, welche auch nach diesem verstärkten Cibazolpyriferstoß nicht heilen, und bei denen die alte Lokalbehandlung mit Silberpräparaten einge­ leitet werden muß. V ergleich der C ib azolem p fin d lich k eit der G o n o k o k k e n in vitro mit dem therapeu tischen R esultat. W ir führten die Schwellenbestimmungen nach der von S chn etz geübten Technik durch und verglichen die W achs­ tumsschwellen der den drei Kategorien S. 11., R .V . und F. V. zugehörigen Gonokokkenstämme miteinander. U ntersuchungstechnik. Dem üblichen Ascites-Agar wurde Cibazol in geometrisch abfallenden Konzentrationen von 1 : 2000 bis 1 : 1 024 000 zugesetzt. Jedes Röhrchen wurde mit einer Bakterienaufschwemmung, die durch Abschwemmen mit je 2,5 ccm phys. NaCl-Lösung von zwei rasenförmig bewachsenen Schräg-Ascites-Agar-Röhrchen gewonnen wurde, in gleicher Menge beimpft (je 0,2 ccm). Nach 24, 48 und 72 Stunden Aufenthalt im Brutschrank wurde abgelesen, und das Bakterienwachstum folgendermaßen bewertet: kein Wachstum; — Wachstum bis 5 Kolonien; X Wachstum zwischen 5 und 10 Kolonien; Wachstum zwischen 10 und 20 Kolonien; Wachstum 20 und mehr Kolonien; Wachstum dichtstehende Kolonien; : - Wachstum rasenförmiges Wachstum. Als Wachstumsschwelle wurde — und mehr bewertet. Tabelle I zeigt die YVachstumsschwellen von 100 Gono- kokkenslämmcn, die im Laufe von sechs Monaten nach Rein- züehtung getestet wurden. Die verwendeten Nährböden ent­ hielten jeweils den gleichen Ascites, nicht aber immer den­ selben Agar. W ie ersichtlich, liegt die Großzahl der Wachstumsschwel­ len der S. 11.-Stämme bei einer Cibazolkonzentration von 1 :1 0 2 4 0 0 0 , diejenigen der R.V. bei 1:128 000, während die­ jenigen der T.V . zwischen 1: 32 und 1: 128 000 mit Maximum bei 1:32 000 liegen. Die Streuung einzelner Stämme ist jedoch sehr groß, so daß z. ß. die Schwellen einiger T . V.-Stämme im Bereich der S. II.-Stämme liegen und umgekehrt. Ob bei sol- S t o r c k und D r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 0 4 chen Fällen der Wirtsorganismus für den Therapie-Erfolg ver­ antwortlich gemacht werden muß, oder ob andere Erklärungen möglich sind, soll später erörtert werden. Tabelle 1: Wachstums- Schwellen von 100 Gonokokken- Stämmen auf cibazolhaltigem Ascites Agar. Cibazol Außer den in Figur 1 eingezeichneten wurden noch wei­ tere Stämme getestet, bei denen aber ein Ascites anderer Pro­ venienz im Nährboden benützt wurde, so daß sie sich für den Vergleich weniger eignen. Im ganzen wurden 202 Schwellen­ bestimmungen durchgeführt. Der durchschnittliche Schwellen­ wert aller S. H. (69 'Festungen) liegt bei 1:342 000, aller R. V. (63 Testungen) bei 1:151000, und aller TA . (70 Testungen) bei 1:81000. Für jene Fälle, bei welchen der Kulturversuch mit dem klinischen Resultat in Widerspruch steht, können folgende Erklärungsmöglichkeiten erwogen werden: 1. Die Lage der Wachstumsschwelle kann durch Nähr­ bodeneinflüsse eine Verschiebung nach oben oder unten er­ fahren haben. 2. Die gezüchteten Bakterienstämme können zu verschie­ denen Zeitpunkten auf denselben Nährböden verschiedene W achstumsschwellen aufweisen (Phasen?). 3. Der Wirtsorganismus hat einen entscheidenden Ein­ fluß auf den therapeutischen Erfolg. A d 1: Auch bei gleichbleibendem Ascites kann der Bouil­ lonfaktor im Nährboden, der aus äußeren Gründen variiert, eine Verschiebung der Schwellen um ein bis zwei Stufen be­ dingen, was aus Tabelle 2 hervorgeht. Wenn der neue Nähr­ boden in den Versuch kam, wurden jeweils zur Kontrolle je medizinische Untersuchungen der chemoresistenten (ionorrhoe 2 0 5 eine Cibazolreihe des alten und des neuen Nährbodens mit der gleichen ßakterienaufschwemmung beimpft. \\ ird für die vergleichenden Schwellenbestimmungen ein und derselbe Nährboden benützt, dann ergibt sich eine wesent­ lich bessere Übereinstimmung zwischen Cibazolempfindlichkeit in vivo und in vitro. So lag bei den Untersuchungen von Druck von 11 T . V.-Stämmen und 9 S. II.-Stämmen nur ein Stamm der T . V. im Schwellenbereich der S. II., die andern lagen zum T eil erheblich darunter. Cibazot 18 16 32 64 128 256 5121024 X 1 Ö O O N ährboden I SfQmm g ? O - O - I I i o i K Stamm 126 o --------------------- o— $ Stamm 154 o — o - w Stamm 146 O m Tabelle 2 : Einfluß des Nährbodens auf die Schwelle des gleichen Stammes. Die starke Abhängigkeit der Sulfonamid-Empfindlichkeit in vitro von der Nährbodengrundlage erklärt sieh, abgesehen vom wechselnden Nährgehalt des Nährbodens, in einem unter­ schiedlichen Gehalt an Ilemmungssubstanzen. Englische und amerikanische Autoren ( L o c k w o o d , W ood , K olen ) fanden im Pepton, in der Paraaminobenzoesäure und im Methionin Sub­ stanzen, die den bakteriostatischen Effekt der Sulfonamide aufheben. Colin und M a c L eo d fanden solche Inhibitory-Substan­ zen in vielen hydrolysierten Proteinen, in den meisten sterilen serösen Exsudaten, in Extrakten von Muskeln, Pankreas, Milz und Eiter. Diese Substanzen sind somit auch in wechselnder Menge im verwendeten Ascites-Pepton-Agar vorhanden, und entscheidend für den Ausfall der Schwellenbestimmungen. Ad 2: Wenn derselbe Gonokokkenstamm zu verschie­ denen Zeitpunkten mit derselben Versuchstechnik auf dem­ selben Nährboden getestet wird, können die gefundenen Schwellenwerte gleich sein, oder aber auch bis um das lOfache differieren. Druck beobachtete bei ihren Versuchen, daß ein und derselbe Stamm mit der Verschiebung der Cibazolemp­ findlichkeit auch die W achstumsform verändert. So wachsen die Stämme in der empfindlichen Form in größeren, durch­ sichtigeren, schleimigeren, unscharf begrenzten Kolonien, in der unempfindlicheren Form in kleineren opakeren, scharf begrenzten Kolonien. Ob es sich bei dieser Erscheinung um 2 0 6 Sto rck und D r a c k , Experimentelle und gruppen­ einen Phasenwechsel handelt, ähnlich wie er hei der Typhus-, Paratyphus- und Coligruppe unter dem Namen Rough- und Smooth-Phasen bekannt ist, muß noch abgeklärt werden. Auch über den zeitlichen Ablauf des möglichen Phasenwechsels und ob die Phasen auch in vivo eine Rolle spielen, ist noch nichts bekannt. Ad 3 : Im Beginn der Gonorrhoetherapie mit Sulfon­ amiden, als noch schwächer wirkende Präparate wie z. B. Uliron verwendet wurden, zeigte sich ein deutlich geringerer Heilerfolg bei frisch Infizierten gegenüber älteren Gonorrhoen, was auf die Mitwirkung spezifischer Abwehrkräfte des Or­ ganismus schließen ließ. Bei den stärker wirksamen Mitteln wie Cibazol spielt das Alter der Infektion nur noch eine ge­ ringe Rolle (nach M iescher Optimum der Wirkung in der zweiten Woche). Versuche, die für den Therapie-Erfolg not­ wendige Abwehrkraft des Organismus bei der Gonorrhoe zu messen, sind bis heute zu keinem eindeutigen Resultat ge­ langt. So scheint der Ausfall der spezifischen Komplement­ bindungsreaktion für den Heilerfolg mit neueren Sulfonami­ den nicht von Bedeutung zu sein. Ebenso führten Komple­ ment-Titrationen im Palientenserum bis heute zu keiner Klä­ rung. S chn etz hat an der Zürcher Klinik die unspezifische Baktericidie des Patientenserums gegenüber verschiedenen Go­ nokokkenstämmen und die des Gonokokkenstammes gegen­ über verschiedenen Patientenseren geprüft. Es zeigten sich da­ bei sowohl zwischen den einzelnen Gonokokkenstämmen als auch zwischen den einzelnen Seren Unterschiede, und es wurde wiederholt in Versagerfällen eine verminderte Baktericidie des Serums oder eine erhöhte Seroresistenz der Gonokokken an­ getroffen. Allein die Koinzidenz war keine gesetzmäßige, und es ergaben sich auch hier Widersprüche. W ir setzten die Untersuchungen mit der gleichen Tech­ nik fort unter ausschließlicher Berücksichtigung der W ir­ kung von Eigenserum auf Eigenstamm. Als Fälle dienten 24 S. II., 23 R .V . und 16 T .V . Die Technik war folgende: Zwei 24stündige rasenförmig mit Gonokokken bewachsene Ascites- Agarröhrchen wurden mit 4 cctn phys. NaCl abgeschwemmt und von dieser Bakterienaufschwemmung jeweils 0,1 ccm mit 1,5 ccm Serum vermischt. Von dieser Serum-Gonokokken-Mischung wurden Ascites-Agar- Röhrchen beimpft und zwar nach 0, 2, 4, 6, 8 und 10 Stunden mit je medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 0 7 0,1 ccm. Zwischen den Verimpfungen wurde das Serum-Gonokokken-Ge- misch im Brutschrank aufbewahrt. Die baktericide Wirkung des Serums auf die Gonokokken wurde nach der Wachstumsintensität auf den nach 0— 10 Stunden verimpften Ascites-Agar-Röhrchen beurteilt. Abgelesen wurde nach 24, 48 und 72 Stunden. Die Wachstumsintensität wurde nach oben erwähnten Richtlinien von — bis bewertet. Das Resultat der Untersuchungen ist in Tab. 3 wieder­ gegeben, wobei die Punkte der Kurven die Durchschnittswerte aller Fälle derselben Kategorie darstellen. Auf der Abszisse ist die Verweildauer in der Gonokokken-Serum-Mischung, auf der Ordinate das Resultat der Abimpfung im betr. Zeitpunkt angegeben. Tabelle 3 : Unspezifische Serumbaktericidie von Eigenserum und Eigenstamm. Es geht aus der Tabelle hervor, daß bei Berücksichtigung der durchschnittlichen W erte keine nennenswerten Unter­ schiede der Baktericidie zwischen den Seren der einzelnen Kategorien, vor allem zwischen den Seren der S. H. und Seren der T . V. bestehen. Auch die Serum-Empfindlichkeit der ver­ schiedenen Stämme geht dem Heileffekt mit Cibazol nicht parallel, wie dies auch M ac Lean, R ogers und Flem ing bei Pneumokokken experimentell festgestellt haben. Der bei der Cibazolwirkung in vivo vom Organismus ge­ lieferte Beitrag läßt sich somit noch nicht in verwertbarer \\ eise erfassen und bleibt ein noch zu lösendes Problem. Das­ selbe gilt für die Frage, wie weit lokale Faktoren („Hohl­ raumeffekte“) im einzelnen Fall eine Rolle spielen, und zwar besonders dann, wenn sich wie in unseren Fällen, keine An­ haltspunkte für das Vorliegen von Komplikationen (Abszesse, paraurethrale Gänge) finden. W e ite r e Untersuchungen zur C harakterisieru n g d er G o n o k o k k e n h ei T otal-V ersagern . Es wurden (Dissertation G. Druck) 11 Stämme von T . V. und 9 Stämme von S. H. (9 aufeinander folgende Fälle) nach S t o r c k und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 0 8 verschiedenen Gesichtspunkten untersucht und miteinander verglichen. Zu allen Versuchen wurden mit demselben Ascites und derselben Bouillon hergestellte Nährböden verwendet. Das Resultat der Untersuchungen war folgendes: 1. Die Stämme der T. V. zeigen in vitro deutlich eine ge­ ringere Empfindlichkeit gegenüber Cibazol als die Stämme der S. H. (nur ein Stamm der S. II. lag im Schwellen bereich der T . V .). Auf Sulfanilamid-haltigcn Nährböden besteht dieser Un­ terschied nicht, im Gegenteil zeigen die S. II. sogar durch­ schnittlich eine etwas geringere Empfindlichkeit. Eine Erklä­ rung für dieses Verhalten kann noch nicht gegeben werden. 2. Die Stämme der T. V. lassen sich aus einem Serum- Cibazol-Gemisch nach einer durchschnittlich längeren Ver­ weildauer noch auf Ascites-Agar verimpfen, als die Stämme der S. II., doch bilden einzelne Stämme beider Serien Aus­ nahmen. Die Eebensdauer der einzelnen Gonokokkenstämme im Serum-Cibazol-Gemisch geht der Cibazolempfindlichkeit nicht immer parallel. Dieser Versuch wurde in Anlehnung an den unspezifi- sehen Serumbaktericidieversuch von S e h n e t: durchgeführt. Um den Versuch den biologischen Bedingungen im menschlichen Organismus während der Cibazol-Bchandlung möglichst anzu­ gleichen, wurde die Bakterien-Emulsion in ein Serum-Cibazol- Gemisch (8 mgo/o) verimpft. In Vorversuchen zeigte sich, daß die Seren von resistenten oder geheilten Patienten zusammen mit Cibazol gleiche baktericide W irkung hatten, daß Unter­ schiede also nur auf den Stamm zurückzuführen sind. Der Versuch konnte deshalb mit irgend einem beliebigen Serum durchgeführt werden. Das Serum mußte mit physiol. NaCl- lösung lOfach verdünnt werden, um die Bakterieidie herabzu­ setzen. Denn im unverdünnten Serum werden die Gonokokken in 6 — 10 Stunden abgetötet, in welcher Zeit die Bakterieidie durch Cibazol sich noch nicht auswirken kann. Diese Eatenz- zeit ist für die W irkung der Sulfonamide typisch, und nach amerikanischen Autoren ( R. W e s t, F .C o b ou rn ) für den An­ griffspunkt der Sulfonamide am Enzymsystem der Bakterien u. a. beweisend. 3. Die Stämme der 3'. V. zeigen eine etwas größere Re­ sistenz gegenüber der Senkung der Brutschrank-Temperatur und gegenüber der Erhöhung des pu im Nährboden als die medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 0 9 Stämme der S. Ii. Bei Erhöhung der Brutschranktemperatur und Erniedrigung des pn finden sich keine Unterschiede. 4. Die Stämme der T . V. benötigen im Durchschnitt eine etwas geringere Menge p-Aminobenzoesäure zur Neutralisa­ tion einer bestimmten Cibazolmenge als die Stämme der S. II. Der Wirkungsmechanismus der Sulfonamide auf Gono­ kokken ist noch nicht so genau studiert, wie bei Streptokok­ ken und Pneumokokken, da synthetische, Inhibitory-Substanz- l'reie Nährböden noch fehlen. Die Resistenz einzelner Stämme könnte dadurch erklärt werden, daß dieselben die überall im Körper vorkommende p-Aminobenzoesäure zur Hemmung der Sulfonamide besser ausnützen, als die empfindlichen Stämme, oder aber auch, daß sie selbst mehr p-Aminobenzoesäure ent­ halten oder bilden, so wie dies bei gefestigten Pneumokokken durch M acL eod nachgewiesen werden konnte. W ir impften Gonokokken auf Ascites-Agar, der Cibazol 1 :1 6 000 enthielt und dazu p-Aminobenzoesäure in geome­ trisch abfallenden Konzentrationen von 1 : 4000 bis 1 : 2 0411000. Die Wachstumsgrenzen der verschiedenen Stämme differieren jedoch nicht erheblich. Dies ist wahrscheinlich darauf zurück­ zuführen, daß der verwendete Ascites-Agar bereits sehr viele Hemmungsstoffe enthält, so daß der Unterschied in den bei­ den Stammserien verwischt wird. In den verschiedenen Versuchen neutralisierte ein Mol. p-Aminobenzoesäure 8 —25 Mol. Cibazol. Nach W o o d neutra­ lisiert 1 Mol. p-Aminobenzoesäure 23 000 Mol. Sulfanilamid auf lnhibitory-Substanz-freien synthetischen Nährböden bei Pneumokokken. Wenn Cibazol als stärker wirksames Mittel vielleicht auch mehr p-Aminobenzoesäure zur Neutralisation als Sulfanilamid benötigt, so ist der Unterschied sicher nicht so groß, wie 25 :23 000, so daß der Nährboden bereits große Mengen lnhibitory-Substanzen enthalten muß. Gr lippen m edizin ische U ntersuchungen: P artn er-G on orrhoeen und In je k tio n s k e tte n . Wenn zugegebenermaßen die exakte Prüfung des Gono­ kokkenstammes in vitro auf sein Verhalten gegenüber Sul­ fonamiden noch Lücken aufweist, so daß aus der bakteriolo­ gischen Untersuchung am Stamm nicht mit Sicherheit auf das klinische Verhalten geschlossen werden kann, so muß ver­ sucht werden, durch klinische Beobachtungen weiter zu kom­ men. Hiezu eignet sich besonders der Vergleich der thera- Dermatologica. Voll 88. No. 3 4 ^September Oktober 1943.) Sto rck und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- 2 1 0 peulischen Beeinflußbarkeit von Partnergonorrhoeen. Wenn der Heilerfolg hauptsächlich vom infizierenden Stamm air­ hängt, müssen sich die Partnergonorrhoeen gleich verhalten. Schürmann hat als erster ausgedehnte gruppenmediz.ini- sche Beobachtungen am gonorrhoischen Patientenmaterial ei­ nes M ilitärlazarettes angestellt (100 Gruppen die sich jeweils bei derselben Infektionsquelle angesteckt hatten). Es zeigte sich dabei eine weitgehende Übereinstimmung in bezug auf das therapeutische Resultat im Bereich der einzelnen Gruppen. W ir haben ähnliche Untersuchungen seit Sommer 1942 durchgeführt, wobei wir zum Unterschied von Schürmann in erster Linie den therapeutischen Verlauf der Gonorrhoe bei Infektionsketten (2—4gliedrig) verfolgten. Die dabei sich er­ gebenden Schwierigkeiten bestanden nicht nur in der Eruie­ rung der Infektionsquelle, sondern auch in der Beurteilung einer von anderer Seite durchgeführten Behandlung. W ir haben darum in Tab. 4 nur die einwandfrei abgeklärten Infek­ tionsketten verwendet, deren Glieder alle von uns selbst be­ handelt worden sind. Paare Ketten und Gruppen Schnell - 0 - 0 33 o— o— O q heitungen 0 —0 — 0 < x o— o -o o— ?— o x > R e la tiv e o o 9 Versager ™ - r 4- Totale + - • 5 Versager Nicht ü berein - ®—O 0 - 0 0 - 0 c —o m—o * < stim m ende P a a r e v Tabelle 4 : Klinischer Verlauf von Partner-Gonorrhoeen. Tab. 4 zeigt die weitgehende Übereinstimmung im Ver­ lauf der Partnergonorrhoeen. Die leeren Kreise stellen primär Heilungen dar, die halbgefüllten relative Versager und die ganz gefüllten totale Versager. Die einviertel- und drciviertel- gefüllten Kreise sind für ein geringes Abweichen des üblichen Dosierungsschemas eingesetzt. Diese Kongruenz der Partnergonorrhoeen ist nur erklär­ lich, wenn der infizierende Stamm auf den IIeilungserfolg medizinische Untersuchungen der chenioresistenten (ionorrhoe 211 einen ausschlaggebenden Einfluß ausübt. Sic wäre nicht denk­ bar, wenn die individuellen Abwehrkräfte der Patienten mehr­ heitlich eine dominierende Rolle spielen würden, oder wenn der Verlauf dem Zufall überlassen wäre. W enn wir in unserem Material für das Zcitinlervall .Juli 11)42 bis .Juli 1943 die prozentualen I leilungsziffern ausrech­ nen, bezogen auf die drei Möglichkeiten: S. II., R. V. und T. V., so ergeben sich 66,1 *V o Primärheilungen, 22,5 0 o relative Versager und 11,4 o0 totale Versager. Bei zufallsmäßigem Verlauf wären bei den 43 Partnern von primär geheilten Fällen (bei Mitberücksichtigung der mehrgliedrigen Infektionsketten) nur 28mal wieder Primär­ heilung zu erwarten, lOmul relative Versager und 5mal totale Versager. In W irklichkeit wurden alle Partner ebenfalls pri­ mär geheilt, was nur durch einen überwiegenden Einfluß des Gonokokkenstammes auf den Heilerfolg erklärt werden kann. Ein ähnliches Resultat ergibt sich, wenn man von den relativen Versagern oder den totalen Versagern als Infek­ tionsquelle ausgeht, auch hier eine Übereinstimmung bei der Mehrzahl der Fälle im Gegensatz zur Erwartung bei zufalls­ mäßigem Verlauf. Insgesamt ergibt sich hinsichtlich des therapeutischen Erfolges bei Infektionspaaren folgendes: volle Übereinstimmung des Resultates 69 Paare 32,2 °» (S. II.-S. H., R .V .-R .V ., T .V .- T .V .) geringe Differenz (Unterschied um 1 i Kreissektor) 7 Paare 3,6 »» deutliche Differenz 5 Paare 6,2 0 ■ ■ (S .H .-R .W , R .V .-T . V., S. ll.-T .V .) Ebenso eindrucksvoll ist das Bild, wenn man die Grup­ peninfektionen ins Auge faßt, auch hier eine erstaunliche Gleichmäßigkeit im Verhalten. Aus allem geht hervor, daß für den Behandlungserfolg der Chemotherapie der Gonokokkenstamm und viel weniger der infizierte Organismus maßgebend ist. Zunahme d er II. V. und T. V. au f K osten d er S. II. Auffällig und beunruhigend ist, daß sowohl die R. V. als auch die T . V. auf Kosten der S. II. im Zunehmen begriffen sind. Fig. 5 zeigt wie sich die drei Kategorien bei unserem klinischen und poliklinischen Material halbjährlich seit 1941 verschieben. Seit .Januar 1942 besteht eine stetige Zunahme 2 1 2 S t o r c k und D r a c k , Experimentelle und gruppen­ der totalen und relativen Versager auf Kosten der primären Heilungen. Dadurch sind im ersten Halbjahr 1943 die pri­ mären Heilungen auf 62,1 "u gesunken, die relativen Versager auf 24,9 < > / o und die totalen Versager auf 13 °/ o gestiegen. 1.942. 1 Q Q ^ndun?Juli-D ez.^nrJunftuii-D e2.^Jyduni Tabelle 5 : Heilungserfolg mit Cibazol Jan 1941 —Juli 1943. Fälle 161 124 136 153 Schnellheilg. 932% 94 4% 70,6% 62,1% cm Relative Versag 5,6 4 9 m 24 9 cm Totale Versager 1,2 0,7 4,6 l t p m m XVie kann d ie Häufung der relativen und totalen l ersa- g er au f K osten der prim ären Heilungen erk lä r t w erden ? Es können zwei Möglichkeiten ins Auge gefaßt werden. 1. Zunehmende Gewöhnung ries \\ irtsorganismus an die bereits weit verbreiteten Sulfonamide, oder Resistenzabnahme durch die während des Krieges veränderte Lebens- und Er­ nährungsweise. 2. Selektive Züchtung der resistenten Bakterienstämme durch die weitverbreitete Sulfonamid-Therapie oder Festi­ gung in vivo v on ursprünglich empfindlichen Bakterienstämme durch ungenügende Dosierung. A d 1. Eine zunehmende Gewöhnung des W irtsorganis­ mus an die Sulfonamide nach wiederholten Cibazolmedika- tionen wegen verschiedenen Krankheiten, erscheint nicht wahr­ scheinlich. Fig. 6 zeigt den Verlauf von wiederholten Gonor- rhoeen, die einige Patienten im letzten Ja h r durchmachten. Ein und derselbe Patient kann bei zwei durchgemachten Go- norrhoeen therapeutisch gleich ansprechen oder auch beim zweitenmal schwerer beeinflußbar sein. Aber auch der um­ medizinische Untersuchungen der chemoresistenten Gonorrhoe 2 1 3 gekehrte Fall ist möglich, daß nämlich die erste Gonorrhoe auf Schwierigkeiten stößt, die zweite aber ohne weiteres ab­ heilt. Zwei Patienten machten in kurzer Zeit vier Gonorrhoeen durch, von welchen drei ohne weiteres abheilten, die dritte aber Schwierigkeiten bot. Hätte sich der Organismus an Ciba- zol gewöhnt, so wären die Fälle, bei denen die erste Go­ norrhoe resistent war und die zweite prompt abheilte, nicht möglich. l Gleicher Erfolg oder 2. D as 1Mal 3 Mehr als das 2 M al resistenter resistenter 2Gonorrhoen oio ae a * c« ec «o ociec oewo ao de o» ec wo ao ae o» wo o» Tabelle 6 : Verlauf von mehrmaligen Gonorrhoeen beim selben Patienten. W äre die verminderte Resistenz durch die kriegsmäßig veränderte Ernährungs- und Lebensweise für die Zunahme der Versager verantwortlich, so wäre bei den in Fig. 5 ver­ glichenen Partner-Gonorrhoeen keine so weitgehende Über­ einstimmung des therapeutischen Verhaltens gefunden worden. Es spricht dies im Gegenteil für die überragende Bedeutung des infizierenden Stammes für den Heilerfolg. Ad 2. Bei der schon von den ersten Untersuchern fest­ gestellten großen Streuung der in vitro demonstrierbaren Sulfonamidempfindlichkeit muß angenommen werden, daß be­ reits primär neben der Großzahl hoch empfindlicher Bak­ terien eine geringe Zahl resistenter Stämme existierten. Es ist durchaus wahrscheinlich, daß durch die weitverbreitete Sul­ fonamid-Therapie die empfindlichen Stämme relativ rascher ausgerottet werden, als die resistenteren Stämme, welche auch durch die länger sich hinziehencle Therapie eher Gelegenheit haben, sich weiter zu verbreiten. Die Großzahl der in letzter Zeit an unserer Klinik beobachteten Versager-Fälle sind be­ reits durch einen resistenten Stamm infiziert worden. Dies zeigen die in Fig. 7 dargestellten Untersuchungen. Im Verlauf mehrfach recidivierender Gonorrhoeen konnten vom selben Patienten die Gonokokken mehrmals isoliert und bakteriolo­ gisch geprüft werden. Es zeigte sich, daß die Cibazol-Sehwel- len vor Therapiebeginn und nach dem ersten und zweiten Re- cidiv bei Verwendung desselben Nährbodens im Großen und Ganzen an derselben Stelle lagen. 214 Store k und I) r a c k , Experimentelle und gruppen- Cibazot 1 • 1 36 32 12S 256 S12 3) 21 it 3 PatGa. ( 5 x 2 $ (7x2>3 Pyr 2 " W l t I s x 2)2 ^ 7 x 2)j Pyr3) p o - « Ca ■ \ 7 x 2 $ P y r 21 j o - i H a • ffS x 2 $ (7x2)3 Pyr21 1 o- " Te • - 1 ,Mxjeid C6x2% Pyr.21 j o— CH " Bra^CS x 2>2 2'(7 x 2>3 Pyr • Va 11 (5x2^ 21 (7X2>3 Pyr3> p S- o-l » U/e "<Sx 2>2 2‘(7x 2>3 Pyr j O — < o - " 7x2>3 Pyr j Tabelle 7 : Schwellen verschiedener Stämme des gleichen Patienten auf den gleichen Nährböden Sch n etz konnte bei seinen Versuchen Ende 1941 bei ein­ zelnen ungenügend behandelten Gonorrhoeen nach Recidiv eine Steigerung der Cibazolresistenz in vitro feststellen und diese Festigung in vivo bei einzelnen Patienten experimentell durch absichtlich niedrige Dosierung provozieren. \\ enn auch heute, wie oben erwähnt, der größte Feil der R. V. und T . \ . bereits durch resistente Stämme infiziert werden, muß doch die Möglichkeit einer Festigung in vivo durch ungenügende Dosierung anerkannt werden, um so mehr, als eine Festigung in vitro, wie mehrfache Versuche bewiesen haben (F e lk e , M iescher und Sclm etz, S pitzer u. a.) leicht zustande kommt und sich als beständig erweist. Zusam m enfassung. »Je nach ihrem Verhalten gegenüber der Chemotherapie lassen sich die Gonorrhoepatienten einteilen in Schnell- oder Primärheilungen, in relative und in totale V ersager. Im Bestreben die der Cibazolfestigkeil zu Grunde lie­ genden Faktoren näher zu ermitteln, wurden folgende Unter­ suchungen durchgeführt: Es wurde die Cibazolfestigkeil von Gonokokkenstämmen aller drei Kategorien in vitro er­ mittelt. Es zeigte sich ein deutlicher, wenn auch nicht voll­ kommener Parallelismus zwischen Cibazolempfindlichkeit und Heilerfolg. Es wurden ferner die Stämme von Totalversagern und von Primärgeheilten im Hinblick auf verschiedene Eigen­ schaften mit einander verglichen. Die Stämme der Totalver- sagei zeigten erhöhte Resistenz gegenüber einem Cibazol-Se- rum-Gemisch, gegenüber Temperatursteigerungen und gegen­ über einer Erhöhung des pu im Nährboden, ferner ein ra- medizinische Untersuchungen der chemoresistentcn Gonorrhoe 2 1 5 seheres Ansprechen auf Paraaminobenzoesäure als „Inhibi­ tory-Substanz“. Vergleichende Untersuchungen über das Verhalten der Infektionspartner und von Infektionsketten gegenüber der Chemotherapie ließen bei den Erkrankten eine weitgehende Übereinstimmung erkennen. Dies beweist, daß in erster Linie der Gonokokkenstamm und viel weniger der infizierte Orga­ nismus für den Behandlungserfolg maßgebend ist. Im Ganzen sind die relativen wie die absoluten Versager an der Zürcher Klinik in rascher Zunahme begriffen. Dies beruht wahrscheinlich auf einer Ilerauszüehtung der resi­ stenten Stämme durch die weitverbreitete Sulfanilamidthe- rapie, vermutlich auch auf der Festigung empfindlicher Stämme in vivo durch eine ungenügende Behandlung. Summary. Gonorrhoea patients can be classified according to their reaction to chemo-therapy in three groupes: rapid or primary curable cases, relative failures and total failures. In an attempt to investigate the causes of cibazol resis­ tance, the following experiments were made: the cibazol re­ sistance of gonococcus strains of all three categories was tested in vitro. A distinct, but not absolute parallelism bet­ ween the cibazol resistance and the therapeutic action was seen. The strains from total failures and from primary cures were compared in various of their attributes. The strains from total failures showed an increased resistance against a ciba- zol-serum-mixture, against an increase in temperature, and against a rise of pn in the culture medium, finally a more rapid response to para-amino-benzoic-acid as “inhibitory sub­ stance”. Comparative studies on the reactions of the infecting and the infected partners to chemo-therapy showed considerable agreement in the cibazol-rcsistanee. This demonstrates that it is the strain of gonococcus which determines the success of the treatment and much less the infected organism itself. In general the cases of relative and of absolute failure to respond to treatment are rapidly on the increase in the clinic of Zürich. This is probably due to a selection of resi­ stant strains by the wide-spread use of sulphanilamides, and apparently also to the transformation in vivo of sensitive to resistent strains by insufficient treatment. S t o r c k unci D r a c k 2 1 6 Résum é. Scion leur comportement vis-à-vis de la chimiothérapie on peut repartir Les cas de blennorragies: en guérisons ra­ pides primaires ou en échecs relatifs ou complets. Dans le but d’élucider les facteurs de la chimiorésistance les auteurs ont entrepris les recherches suivantes: Etude de la Cibazol- résistanee in vitro des souches de gonocoques des 3 caté­ gories citées plus haut. Ils ont constaté un parallélisme net mais pas absolu entre la sensibilité au Cibazol et le succès thérapeutique. De plus il ont comparé les souches d’échecs complets et de guérisons primaires. Les souches d’échecs absolus ont montré une résistance élevée vis-à-vis d’un mé­ lange de Cibazol et de sérum, vis-à-vis d’une augmentation de la température et vis-à-vis d’une élévation du pu du milieu de culture et de plus une grande sensibilité vis-à-vis de l’acide para-aminobenzoique en tant que facteur inhibiteur. Des recherches comparatives sur le comportement des sources d’infection et des chaînes d’inlection en rapport avec la chimiothérapie ont montré une large concordance. Ceci prouve que les souches de gonocoques jouent le premier rôle dans le succès de la thérapie et non point l’organisme infecté. De façon générale on constate à la clinique dermatologi­ que de Zurich une rapide augmentation des échecs relatifs et complets. Ceci est dû probablement à la sélection de sou­ ches sulfamido-résistantes provoquées en partie par la sulf- amidothérapie si répandue. Il est d’autre part possible qu’ une thérapie insuffisante favorise in vivo la résistance de souches sensibles. L iteratu rverzeichn is. M iesch er und Schnetz: Schw. Med. Wsclir. Nr. 8, 175 (1 9 4 1 ). — M ie s c h e r : Dermat. Wsclir. 114, Nr. 1 (1 9 4 2 ), Schw. Med. 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Journal

Dermatology – Karger

Published: Jan 1, 1943

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