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Croissance et maladies chroniques

Croissance et maladies chroniques Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 DOI: 10.1159/000141034 Leena Patel University of Manchester, Central Manchester and Manchester Children’s University Hospitals, Manchester , Royaume-Uni Mots-clés de l’axe GH–IGF et en exerçant des ef fets locaux directs sur la chon- Résistance acquise à l’hormone de croissance  Croissance drogenèse dans la plaque de croissance. Ces mécanismes régula- de rattrapage  Mucoviscidose  Maladie de Crohn  Arthrite teurs de la croissance subissent des perturbations supplémen- juvénile idiopathique  Retard pubertaire  Retard/altération de la taires sous l’effet de la corticothérapie administrée dans le croissance  Croissance squelettique  Croissance somatique traitement de certaines af fections chroniques en raison de ses pro- priétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Il est proba- ble que les processus entravant la croissance ralentissent la sénes- cence de la plaque de croissance, ce qui permet une croissance de Résumé rattrapage lors de la récupération d’une maladie chronique et le De nombreuses affections altèrent la croissance. La mucovisci- sevrage d’une corticothérapie. Les essais cliniques de la GH recom- dose, la maladie de Crohn et l’arthrite juvénile idiopathique sont binante humaine (rhGH) chez des patients présentant un retard de des maladies chroniques relativement fréquentes dans l’enfance croissance ont suggéré une amélioration de la croissance linéaire et associées à une altération substantielle de la croissance. Un re- ainsi que des effets bénéfiques sur la composition de l’organisme tard de croissance peut être le premier signe d’une pathologie, et l’évolution clinique. Ces essais ont été de relativement courte mais le profil de la croissance est également une mesure utile de la durée, et il est donc nécessaire d’évaluer les bénéfices à long terme sévérité d’une maladie et de sa réponse au traitement. Outre son ainsi que la tolérance de la rhGH, particulièrement en association intérêt diagnostique, la petite taille résultante peut non seulement à une corticothérapie. être inacceptable pour le patient, mais aussi nuire à son état phy- Copyright © 2008 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel sique s’il est atteint d’une maladie telle la mucoviscidose. Une alté- ration de la croissance chez un enfant atteint d’une maladie chro- nique est associée à des perturbations de l’axe hormone de croissance (GH)–facteur insulinique de croissance (IGF) et résulte Introduction principalement d’une sous-nutrition, d’une inflammation chro- nique et d’une corticothérapie prolongée. Une sous-nutrition Une maladie chronique nuit à la croissance et l’altération aboutit à des adaptations majeures du système endocrine visant à résultante de la taille peut être transitoire ou persistante, en conserver l’énergie, détourner des substrats de la croissance et de fonction de la nature et de l’évolution de la maladie ( tableau 1 ). la reproduction et fournir des sources alternatives d’énergie pour La perturbation de la croissance linéaire peut être encore ag- l’homéostasie critique de l’organisme. Un processus inflammatoire gravée par le retard pubertaire fréquemment associé à une ma- chronique aggrave une sous-nutrition, mais des cytokines pro-in- ladie chronique. Un écart du profil normal de la croissance flammatoires telles que l’interleukine-6, le facteur de nécrose tu- peut être le premier indice d’une pathologie, par exemple dans morale  (TNF- ) et l’interleukine-1 altèrent également la crois- la maladie cœliaque, la maladie de Crohn [1, 2] ou l’acidose sance indépendamment de la nutrition en perturbant l’intégrité tubulaire rénale. Chez les enfants atteints d’une maladie chro- © 2008 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Dr. Leena Patel 0250–9644/07/0653–0131$23.50/0 University of Manchester, Department of Paediatric Endocrinology Fax +41 61 306 12 34 Royal Manchester Children’s Hospital E-Mail [email protected] Accessible en ligne à: Manchester M27 4HA (UK) www.karger.com www.karger.com/anf Tel. +44 161 922 2585, Fax +44 161 922 2583, E-Mail [email protected] Tableau 1. Affections chroniques et situations associées à un re- d’âge correspondant (85 et 73%) lors d’un test de production tard de la croissance d’IGF-1 chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathi- que (AJI) systémique [4] . Les facteurs majeurs perturbant l’in- Mucoviscidose tégrité de l’axe GH–IGF-1 chez les enfants atteints d’une mala- Maladie coeliaque die chronique sont une sous-nutrition, une inf lammation chro- Maladie de Crohn nique et l’administration d’une corticothérapie. Hépatopathie chronique Arthrite juvénile idiopathique Sous-nutrition Insuffisance rénale chronique Une sous-nutrition est fréquente lors des maladies chro- Acidose tubulaire rénale niques et résulte de facteurs intriqués tels une anorexie, des Insuffisance cardiaque congestive (importante communication interventriculaire) apports restreints en nutriments, une malabsorption et des be- Cardiopathie cyanosante (tétralogie de Fallot) soins énergétiques accrus non satisfaits. Une insuffisance pro- Infection par le virus de l’immunodéficience humaine longée en macronutriments dé clenche des mécanismes Asthme adaptatifs visant à conserver l’énergie, détourner les substrats Dermatite atopique de la croissance et de la reproduction et fournir des sources Anémie hémolytique chronique (thalassémie majeure) alternatives d’énergie pour l’homéostasie critique de l’orga- Traitement au long cours par méthylphénidate nisme. Une des conséquences est une résistance relative à la GH, et les taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3 sont corrélés à des me- sures de la nutrition dans une maladie chronique [3] . Un défi- cit en énergie exerce également un effet inhibiteur sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, ce qui se traduit par une nique connue, des mesures répétées de la taille et du poids re- diminution de la sécrétion pulsatile de gonadotrop ines, peut- portées sur des courbes de croissance de référence sont capi- être due à une réduction de l’activité du générateur hypothala- tales pour le suivi du bien-être, de l’activité de la maladie, des mique de sécrétion pulsatile de gonadolibérine, ce qui explique événements indésirables cliniques et de la réponse au traite- le retard du développement pubertaire [5] . ment. Des progrès de la prise en charge thérapeutique ont mo- Le principal régulateur du poids corporel et indicateur des difié l’histoire naturelle de nombreuses affections, réduit la stocks d ’énergie est la leptine, qui paraît être le modulateur qui morbidité et prolongé la survie. Quand une rémission à long relie l’état nutritionnel à la fonction neuroendocrine au niveau terme de l’affection principale peut être obtenue, les consé- de l’hypothalamus et de l’hypophyse [6] . Chez l’enfant malnu- quences pour la croissance et l’obtention d’une taille adulte tri, le taux de leptine circulante est bas et corrélé à une insuli- normale sont bonnes. Chez les enfants atteints d’une maladie némie basse et une faible concentration d’IGF-1 [7] . En sus réfractaire, une altération de la croissance, une petite taille, un d’une inf luence sur l’axe GH–IGF-1 et la sécrétion de gonado- retard pubertaire et un déficit de taille à l’âge adulte sont de tropine, un faible taux de leptine circulante peut être le facteur plus en plus décrits comme à l’origine de troubles tant phy- déclenchant qui active l’axe hypothalamo-hypophyso-surré- siques que psychologiques. Cet article présente une actualisa- nalien et accroît le taux de cortisol [8] . Avec une insulinémie tion des connaissances sur la physiopathologie générale de l ’al- basse et des taux élevés de GH, une cortisolémie élevée facilite tération de la croissance linéaire dans des maladies chroniques le passage du métabolisme des glucides à celui des lipides en et certaines situations clés s’accompagnant d’une altération accroissant la mobilisation des acides gras, la protéolyse et substantielle de la croissance. néoglycogenèse. Une hy percor tisolémie peut éga lement contri- buer à l’altération de la croissance associée à un déficit en nu- triment en inhibant les actions de la GH dépendantes de l’IGF- Physiopathologie de l’altération de la croissance lors de 1 [7] . Ces effets endocriniens adaptatifs d’une sous-nutrition maladies chroniques chronique sont partiellement abolis par une amélioration de l’état nutritionnel, mais un gain persistant de poids est néces- Résistance acquise à l’ hormone de croissance saire pour l’amélioration de la croissance linéaire. La croissance de l’enfant est principalement régulée par l’hormone de croissance (GH) et les facteurs insuliniques de Inflammation chronique croissance (IGF). Chez l’enfant atteint d’une maladie chroni- Une inf lammation chronique sous-tend la physiopatholo- que, une altération de la croissance est associée à un état de ré- sistance relative à la GH, comme le montre un taux sérique de gie de diverses maladies chroniques. Les lésions tissulaires qui GH normal ou élevé spontanément et après stimulation, et des s’ensuivent déclenchent de très nombreux événements, dont taux sériques bas d’IGF-1 et de protéine-3 de liaison aux IGF un accroissement des dépenses en énergie, une mobilisation des graisses, une protéolyse, la négativation du bilan azoté, une (IGFBP-3) [3, 4] . La résistance à la GH est illustrée, en outre, par glycogenèse, une anorexie et une perte de poids. Une altération l ’augmentation relativement faible des tau x d ’IGF-1 et d ’IGFBP- 3 (respectivement 31 et 14%) comparativement à des témoins de la croissance survient même quand l’état nutritionnel est Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 132 Patel correctement supplémenté et met en lumière un effet modula- particulièrement lors de l’administration prolongée de doses teur direct du processus inf lammatoire sur l’intégrité de l’axe supraphysiologiques [22] . Les mécanismes aboutissant à une GH–IGF-1 et la plaque de croissance [9, 10] . Des études sur des altération de la croissance sont complexes et incluent une per- modèles animaux ont révélé certains des mécanismes sous- turbation de l’axe GH–IGF à divers niveaux, des effets directs jacents [11–14] . sur la plaque de croissance épiphysaire et des effets inhibiteurs L’interleukine-6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale  sur la sécrétion de gonadotropine et la production de stéroïdes (TNF-  ) et l’interleukine-1 (IL-1 ) jouent un rôle clé en mo- par les surrénales [23] . difiant la réponse immunitaire à une lésion tissulaire et en en- Un traitement par GH recombinante humaine (rhGH; 43 tretenant la réponse inflammatoire chro nique. Aux concen-  g/kg/jour) peut partiellement corriger le retard de croissance trations élevées de ces cytokines pro-inf lammatoires, qui sont dû à une corticothérapie [24] . Une analyse rétrospective de 83 corrélées à l’activité de la maladie [15, 16] , s’ajoutent les taux patients inclus dans l’étude NCGS (National Cooperative bas d’IGF-1 et d’IGFBP-3 chez les enfants atteints d’AJI [11] , de Growth Study) qui avaient reçu une corticothérapie pendant maladie inflammatoire chronique de l’intestin [16, 17] et de au moins 12 mois (dose moyenne de 0,5 mg/kg/jour en équi- mucoviscidose [3, 18] . valent prednisone) a révélé une petite taille (score moyen Chez le rat après induction d’une colite expérimentale la d ’écart type, SDS, –3,7) et un retard de croissance (taux moyen croissance linéaire est réduite, parallèlement à une augmen- d’accroissement de la taille de 3 cm/an) à l’entrée dans l’étude tation de la concentration d’IL-6 [12] , et elle s’est significati- [24] . Un traitement par rhGH a entraîné un accroissement des vement améliorée après blocage de l’IL-6 circulante par un concentrations d’IGF-1 et d’IGFBP-3 et du taux de croissance anticorps [14] . La croissance est également fortement réduite au cours des deux premières années (moyenne 6,3 cm/an) [24] . et la puberté retardée malgré des ingesta normaux chez la sou- Bien qu’un seul patient de cette cohorte ait présenté une hyper- ris transgénique surexprimant l’IL-6 de façon chronique [11] . glycémie transitoire, il est nécessaire d ’évaluer de façon appro- Comme les enfants atteints d’inflammation chronique, ces fondie la rhGH chez des enfants sous corticothérapie à long animaux présentent un état de résistance à la GH ou un taux terme en raison d’effets indésirables potentiels sur le métabo- élevé de GH et de bas taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3, dont les lisme des glucides, d’effets immunostimulants et d’un effet concentrations circulantes sont négativement corrélées à celle carcinogène potentiel [24] . de l’IL-6. Ces modèles de maladies suggèrent qu’une faible concentration circulante d’IGFBP-3 est la conséquence de Croissance de rattrapage l ’action de protéases induites par l ’IL-6 et d ’une augmentation Une croissance de rattrapage est possible si la situation de la protéolyse. Le corollaire de cette situation est une demi- sous-jacente inhibant la croissance peut être supprimée ou vie plus courte de l’IGF-1 et une accélération de l’élimination modifiée. Ce rattrapage consiste en une accélération de la de ce facteur, mais sa faible concentration peut également être croissance linéaire et une normalisation de la taille vers la va- due à une réduction de sa synthèse hépatique par répression leur cible déf inie en fonction de la taille des parents. Il est décrit du récepteur de la GH [11, 13] . Les protéines de liaison de la comme complet ou incomplet selon que la taille finale atteinte GH (GHBP) sont produites par clivage protéolytique du ré- se situe autour de la taille cible définie par le potentiel géné- cepteur de cette même hormone, et leur faible concentration tique ou au-dessous de celle-ci, étendue déterminée en fonc- dans des états de résistance à la GH consécutifs à une inf lam- tion de la moyenne de la taille des deux parents [25] . L’impor- mation chronique démontre de façon indirecte la présence tance de l’altération de la croissance et, en conséquence, le de- d’une anomalie du récepteur de la GH chez les enfants dans gré et la durée du rattrapage, sont déterminés par la nature de cette situation [19] . La répression de l’expression induite par la maladie chronique, l’âge du patient à son apparition et à son la GH du gène du récepteur de la GH dans des hépatocytes in diagnostic, la sévérité de l’activité de la maladie et l’ancienneté vitro par l’IL-1 et le TNF- montre qu’ils interviennent éga- de celle-ci, la nature et le succès des interventions, la matura- lement dans la dysrégulation du système GH–IGF-1 [20] . De tion squelettique et le stade pubertaire. En retour, la taille adul- plus, des données expérimentales suggèrent que ces cytokines te atteinte dépend de la sévérité du retard de croissance au pourraient exercer des effets locaux sur la plaque de crois- cours de la phase active de la maladie, de l’importance de la sance épiphysaire. L’IL-1 et le TNF-  perturbent de façon croissance de rattrapage après une rémission et de la chrono- synergique la croissance osseuse longitudinale de métatarses logie et de la progression de la puberté. de fœtus de rat en inhibant la prolifération des chondrocytes La croissance de rattrapage paraît due à des modifications et en induisant une apoptose, et ces effets ont été partiellement de la plaque de croissance épiphysaire [26] . La croissance li- abolis par l’IGF-1, un anti-IL-1 et un anti-TNF-  [2 1] . néaire est le résultat d’une ossification endochondrale des os longs et des vertèbres lors de la formation et du remodelage du Corticothérapie cartilage en os au niveau de la plaque de croissance. La chon- Les effets immunosuppresseurs et anti-inf lamma toires bé- drogenèse comporte une prolifération et une hypertrophie des néfiques des corticoïdes dans le traitement d’affections chro- chondrocytes de la plaque osseuse et une synthèse de la ma- niques s’accompagnent d’effets indésirables sur la croissance, trice cartilagineuse. Elle est régulée par des facteurs de crois- Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 Croissance et maladies chroniques 133 sance endocrines systémiques et paracrines locaux, et l’IGF-1 tions consécutives au diagnostic. Les patients atteints de mu- agit à ces deux titres [27] . Avec l’âge, le taux de croissance se coviscidose continuent cependant à présenter des déficits de ralentit conjointement à des modifications fonctionnelles et croissance pendant toute leur enfance, malgré des traitements structurelles de la plaque de croissance. Le taux de proliféra- intensifs [31, 32] . De plus, l’altération de la croissance est plus tion des chondrocytes, le nombre de ces cellules et la hauteur sévère au cours de l’adolescence en raison de la nature progres- de la plaque de croissance diminuent progressivement, puis la sive de la maladie et d’un accroissement de la morbidité avec croissance linéaire s’arrête avec l’ossification de cette plaque l’âge. Cette altération est associée à un retard de maturation [2 8] . squelettique allant jusqu’à 24 mois et à une puberté tardive Ce ralentissement de la vitesse de croissance est probable- chez certains patients [32] . Le retard de la poussée de crois- ment dû à des mécanismes programmés intrin sèques à la sance pubertaire est illustré par celui de l’âge où le taux de plaque de croissance et a été qualifié de « sénescence de la croissance est maximal, retard qui est de 9–10 mois chez les plaque de croissance » [29] . Une étude récente chez le lapin garçons et de 10–14 mois chez les filles [33, 34] . Plus le retard suggère que les chondrocytes présents dans la zone quiescente est important, plus la vitesse maximale de la croissance est de la plaque de croissance pourraient constituer un ensemble basse, et en cas de retard pubertaire extrême les malades ne de cellules de type souche, et que le nombre de cellules et leur présentent pas de poussée significative de croissance [33] . La capacité de prolifération diminuent au cours du temps [30] . taille adulte est donc significativement compromise, et une en- Une maladie chronique, une inf lammation ou une corticothé- quête transversale menée auprès de patients de sexe masculin rapie s’oppose à la déplétion et à la prolifération des cellules, et et féminin au Royaume-Uni a montré qu’elle se situait respec- conserve donc la population et la capacité proliférative des tivement à –1 et –0,5 SDS au-dessous de celle de la population chondrocy tes de la zone quiescente. La sénescence de la plaque de référence [32] . de croissance est ainsi ralentie, ce qui permet une croissance Une intervention nutritionnelle intensive avec un régime de rattrapage quand les facteurs qui inhibaient la croissance alimentaire riche en lipides et en calories et un traitement par ont été éliminés [26] . L’âge osseux représentant la maturation enzymes pancréatiques à doses plus élevées exercent des effets squelettique, étant considéré comme un marqueur de la sénes- positifs sur la croissance et la survie, mais ne sont pas suffi- cence de la plaque de croissance et étant inversement corrélé sants pour normaliser le poids et la taille [35] . De plus, malgré au potentiel de croissance linéaire, son retard est un bon fac- la non-obtention des valeurs critiques de 17% pour la graisse teur prédictif de croissance de rattrapage [26] . corporelle et de 47,8 kg pour le poids, 20% des filles atteintes de mucoviscidose atteignent la ménarche [33, 34, 36] . Ces ob- servations soulignent que la sous-nutrition n’est pas le seul fac- teur qui contribue à l’altération de la croissance et au retard Maladies chroniques spécifiques associées à une pubertaire chez les patients présentant une mucoviscidose. altération substantielle de la croissance L’impact de la sous-nutrition et de l’inf lammation chronique Mucoviscidose sur la croissance est déterminé de plus par l’âge et le mode de La mucoviscidose est la maladie autosomique récessive la diagnostic, un iléus méconial inaugural nécessitant une inter- plus fréquente dans les pays occidentaux. Il s’agit d’une mala- vention chirurgicale, la nature des interventions thérapeu- die chronique progressive atteignant plusieurs appareils et or- tiques (corticothérapie orale ou inhalée et prise en charge nu- ganes et affectant les glandes exocrines, principalement celles tritionnelle) et des troubles additionnels tels un déficit en in- des voies respiratoires, du pancréas et des glandes sudoripares. suline et une atteinte hépatique. La croissance des enfants chez Les patients présentent des infections et une inf lammation res- lesquels le diagnostic est précocement posé à la suite d’un dé- piratoires chroniques et une insuffisance respiratoire. Leur pistage néonatal est meilleure que celle des enfants dont la mu- qualité et espérance de vie sont altérées. La sous-nutrition est coviscidose est diagnostiquée sur la base d’antécédents fami- la conséquence d’une malabsorption, d’une anorexie, d’inges- liaux positifs ou de caractéristiques cliniques (âge moyen au ta inadéquats et d’un accroissement des besoins. La prise de diagnostic: 13 semaines contre 100) [37] . Comparativement poids et la croissance linéaire sont médiocres de la naissance aux enfants chez lesquels le diagnostic est posé à la suite d’un jusqu’au moment du diagnostic, et un retard de croiss ance sta- dépistage néonatal avant l ’âge de 12 semaines et l ’apparition de turo-pondérale est l’une des caractéristiques initiales clas- signes cliniques, ceux atteints d ’iléus méconial nécessitant une siques d ’une mucoviscidose après la période néonatale [31] . Les intervention chirurgicale présentent une altération significa- données du registre national des patients atteints de mucovis- tive de la croiss ance à partir de la naissance, avec une taille et ème cidose ont révélé que le poids et la taille d’environ 40% des un poids moyens aux environs du 30 percentile dans toutes ème nourrissons présentant cette maladie étaient inférieurs au 5 les tranches d’âges [38] . percentile au moment du diagnostic [31] . À l’âge de deux ans Des mesures répétées réalisées chez des enfants atteints de la proportion des enfants dont la taille et le poids sont infé- mucoviscidose illustrent les variations de la croissance et mon- ème rieurs au 5 percentile est plus faible (20 à 25%) en raison trent que les périodes de perte de poids et de retard de crois- d ’un certain degré de croissance de rattrapage dû aux inter ven- sance sont étroitement associées à des événements indésirables Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 134 Patel cliniques (principalement des exacerbations respiratoires et l ’état clinique obser vés lors de ces études ne sont pas constants, des complications diges tives) [39] . De façon non surprenante, ce qui peut s’expliquer par la durée relativement courte du trai- la sévérité de l’atteinte pulmonaire et de la colonisation des tement et par des différences de prise en charge des patients voies respiratoires par Pseudomonas aeruginosa exerce une in- dans les divers centres. Aucun cas de diabète n’est survenu lors f luence négative sur la croissance et la survenue de la puberté du traitement par la rhGH chez les patients inclus dans ces es- [3 3] . Les observations d’une relation entre l’aire sous la courbe sais [43, 45] . Des études au long cours devraient fournir des de l’insulinémie (test d’hyperglycémie provoquée par voie in- données en faveur du bénéfice potentiel du traitement par la traveineuse) et la vitesse de la croissance ainsi que le taux séri- rhGH pour l’atteinte pulmonaire, la composition corporelle, la que d’IGFBP-3 suggèrent qu’un déclin de l’insulinosécrétion densité osseuse, la taille adulte, la qualité de vie et la survie, est un autre facteur nuisant à la crois sance en perturbant l’axe ainsi que des informations sur le coût et la sécurité d’emploi, GH–IGF-1 [40] . particulièrement en termes de tolérance du glucose. Chez les patients atteints de mucoviscidose, le gain de poids et la taille sont étroitement liés à la fonction respiratoire [41] , et Maladie de Crohn un gain pondéral inadéquat et une croissance linéaire médiocre La maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro-hémorragique ont des répercussions majeures sur la santé physique, la survie (RCUH) sont les deux formes les plus fréquentes de maladie et l ’eff icacité du traitement. Les effets anabolisants et favorisant inf lammatoire chronique intestinale chez l’enfant. L’inf lam- la croissance de l’IGF-1 recombinant humain (rhIGF-1) et le mation affecte fréquemment l’intestin grêle et/ou le côlon, traitement par rhGH ont été essayés dans le contexte d’une ré- mais peut atteindre la totalité des voies gastro-intestinales sistance à la GH chez ces patients. Un essai contrôlé contre pla- dans la maladie de Crohn et est limitée au côlon dans la RCUH. cebo d’un traitement par rhIGF-1 d’une durée de six mois chez Les manifestations cliniques classiques sont une diarrhée sept patients atteints de mucoviscidose a montré une augmen- chronique, des douleurs abdominales et une perte de poids, tation du taux d’IGF-1, mais n’a pas révélé d’effet sur la crois- mais la diarrhée est classiquement sanglante dans la RCUH. sance et le gain pondéral [42] . La tendance de ce traitement à Une diminution de la vitesse de la croissance staturo-pondé- induire une hypoglycémie pourrait être bénéfique chez les pa- rale au cours de l’année précédant le diagnostic est une carac- tients présentant une altération de la tolérance au glucose mais téristique fréquente des deux affections. Après le diagnostic et nocive quand l’homéostasie du glucose est normale. l’instauration du traitement, une altération de la croissance est Un traitement par rhGH pourrait stimuler la croiss ance li- fréquente chez les enfants atteints de la maladie de Crohn mais néaire et le gain pondéral chez les enfants atteints de mucovis- est inhabituelle chez ceux présentant une RCUH [2, 47] . cidose, et donc améliorer la fonction respiratoire et ralentir la L’étude d’une importante série basée sur une population d’en- progression de la maladie. De fait, des améliorations du poids fants atteints de la maladie de Crohn ou de RCUH a indiqué et de la taille d’enfants prépubères atteints de mucoviscidose des SDS de respectivement –0,5 et –0,1 pour la taille, qui était ème ont été observées lors d’essais randomisés de traitement par inférieure au 3 percentile chez respectivement 13 et 3% des rhGH pendant des durées allant jusqu’à deux ans [43–45] . Le patients au moment du diagnostic [46]. Da ns la maladie de premier essai randomisé et contrôlé d’une durée de 12 mois Crohn, un retard de croissance peut précéder la survenue de chez 19 patients prépubères dont la taille et le poids initiaux troubles intestinaux et d’une perte de poids, et sa signification ème étaient ^ 10 percentile malgré des apports caloriques adé- pathologique comme seul signe inaugural chez un enfant ne quats a mis en évidence une vitesse de croissance staturale (8,1 doit pas être sous-estimée [1] . Un retard de survenue et de pro- contre 3,8 cm/an) et pondérale (4,5 contre 2,1 kg/an) plus éle- gression de la puberté est fréquent, particulièrement chez vée ainsi qu’un accroissement de la masse maigre (4,7 contre les patients prépubères dont la maladie est active ou qui pré- 2,1 kg) chez ceux qui avaient reçu la rhGH à raison de 0,43–0,5 sentent de fréquentes récidives. g/kg/jour [43] . Les résultats d’essais randomisés et croisés de Des apports caloriques adéquats n’abolissent pas totale- la rhGH administrée pendant six mois chez 10 enfants [45] et ment le déficit de croissance et le retard pubertaire. Outre la pendant 12 mois chez 61 [44] ont été similaires. Une étude ré- sous-nutrition, l’inf lammation intestinale non contrôlée joue trospective d’adolescents pubères (25 patients, dont 13 avaient un rôle important dans l’étiologie de l’altération de la crois- reçu 0,43–0,5  g/kg jour de rhGH pendant 12 mois) a égale- sance, comme l’ancienneté des troubles avant le diagnostic, et ment montré une meilleure croissance staturo-pondérale avec donc le retard de celui-ci, ainsi que la sévérité et la localisation le traitement [46] . Les améliorations de la croissance et de la de l’atteinte, particulièrement si elle affecte le jéjunum [2, 47] . masse maigre observées avec la rhGH pourraient être liées à Un déficit de la taille adulte s’observe dans une proportion de celles du catabolisme des protéines corporelles et à l’améliora- cas allant jusqu’à un tiers des patients [48] et s’est avéré lié à la tion de l’efficacité des cinétiques de l’ensemble de ces protéines taille au moment du diagnostic ainsi qu’à la présence d’une at- [4 3] . Malgré des améliorations de la tolérance à l’effort [45] , teinte jéjunale [48] . Des polymorphismes du gène NOD2 sont moins d’hospitalisations [44, 46] et une réduction des cycles des facteurs indépendants de risque de sensibilité à la maladie extrahospitaliers d’antibiothérapie intraveineuse [43] avec le de Crohn et sont associés à la sévérité de celle-ci, à une at- traitement par rhGH, les effets sur la fonction respiratoire et teinte iléale et à la nécessité d’une intervention chirurgicale, Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 Croissance et maladies chroniques 135 mais ne paraissent pas avoir un lien direct avec l’altération de croissance de rattrapage, et bien que la taille moyenne adulte la croissance [49] . dans ce sous-groupe ait été plus élevée que dans celui des pa- Les stratégies thérapeutiques visant à supprimer l’inf lam- tients sans rattrapage (–1,5 contre –3,6 SDS) une altération si- mation et à améliorer l’état nutritionnel comprennent notam- gnificative a persisté. Globalement, la taille finale a été infé- ment la nutrition entérale avec régime polymérique en cas d’at- rieure à –2 SDS chez 40% des patients et au-dessous de la taille teinte étendue, la résection intestinale en cas d ’atteinte localisée cible chez plus de 80% [57] . et un traitement par un anticorps anti-TNF- , l’infliximab. Des essais de rhGH chez des enfants sélectionnés présen- Ces stratégies entraînent un accroissement des taux circulants tant une AJI chronique active et un retard sévère de croissance d’IGF-1 et d’IGFBP-3 [17, 50, 51] et une accélération de la crois- ont montré une amélioration de la croissance linéaire au bout sance linéaire [17, 52] . Une croissance de rattrapage et une amé- de six mois de traitement [58] ainsi qu’une persistance de l ’effet lioration de la taille finale sont probables si ces interventions pendant une durée allant jusqu’à quatre ans [59, 60] . Selon une sont réalisées avant la puberté ou au début de celle-ci [52] . hypothèse, un traitement plus précoce par la rhGH au cours de Une étude a tenté d’explorer les bénéfices potentiels d’un l’évolution de la maladie pourrait minimiser le déficit signifi- traitement par la rhGH pour la suppression de l’état cataboli- catif de taille, particulièrement chez les patients recevant une que observé dans la maladie de Crohn active, l’amélioration de corticothérapie [59] . Un accroissement significatif de la vitesse la cicatrisation muqueuse et l’accroissement de la croissance de la croissance staturale par rapport à l’entrée dans l’étude, linéaire [53] . Le traitement par la rhGH (50  g/kg/jour) a été mais sans modification du SDS de la taille, a été observé au associé à une augmentation des taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3 sur cours de deux premières années lors d’une étude ouverte non une courte durée allant jusqu’à deux ans, mais aucune conclu- contrôlée menée chez 13 patients de taille exceptionnellement sion définitive ne peut être tirée en raison du petit nombre petite traités par corticothérapie (taille moyenne: –4,6 SDS) d’enfants étudiés. [59] . Des bénéfices additionnels de la rhGH suggérés par cette étude pourraient être un accroissement de la masse maigre Arthrite juvénile idiopathique et de la densité minérale osseuse lombaire. Un déficit en hor- Le terme d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) remplace mone de croissance a été identifié chez six des 38 enfants pré- ceux précédemment employés d’arthrite chronique juvénile et pubères présentant une atteinte polyarticulaire ou systémique d’arthrite rhumatoïde juvénile. L’AJI inclut des formes hétéro- sévère et inclus dans une récente étude [60] . Les 12 patients gènes d’arthrite de cause inconnue apparaissant avant l’âge de exempts de déficit en hormone de croissance traités par la 16 ans et persistant pendant plus de six semaines [54] . Les sous- rhGH (47  g/kg/jour) ont présenté une augmentation des taux types classés sous le terme d’AJI (arthrite systémique, oligo- d’IGF-1 et d’IGFBP-3 ainsi qu’un accroissement de la vitesse arthrite, polyarthrite avec positivité pour le facteur rhumatoï- de la croissance pondérale et du SDS de la taille au cours de de, polyarthrite avec négativité pour le facteur rhumatoïde, quatre ans de traitement (le SDS moyen de la taille a augmenté arthrite liée à une enthésopathie, arthrite psoriasique et arth- de –2,8 à –1,9 contre une diminution de –2,3 à –3,0 chez les rite indifférenciée) ont des caractéristiques distinctes et des patients non traités) [60] . L’effet de l’activité de la maladie et de spectres variables de sévérité. Bien que peu fréquente à la pré- la dose de prednisolone sur la réponse de la croissance a été sentation, une altération de la croissance est évidente en quel- négatif, mais celui de la rhGH a été positif [60] . Aucun effet ques années chez les patients atteints d’une forme chronique indésirable n’a été observé chez ces patients, mais l’intolérance active et dépend de l’ancienneté de la maladie [55] . Le déficit transitoire au glucose constatée lors d’une étude précédente de statural est plus important chez les patients présentant une la rhGH souligne la nécessité de l’évaluation de la sécurité arthrite systémique ou une arthrite polyarticulaire avec posi- d’emploi à long terme [59] . tivité pour le facteur rhumatoïde que chez ceux atteints d’oli- go-arthrite ou d ’arthrite avec négativité pour le facteur rhuma- Effet du traitement par anti-TNF- sur la croissance toïde [55, 56] . Un retard pubertaire compromet davantage la Les agents anti-TNF- peuvent induire et maintenir une ré- croissance linéaire de ces patients, et on observe une altération mission et réduire la nécessité d’une corticothérapie chez les plus importante de la croissance au cours de la période puber- patients atteints de la maladie de Crohn ou d’AJI résistante au taire qu’avant la puberté (SDS de la taille moyenne: –0,71 traitement conventionnel. Ces agents atténuent le processus contre –0,1) [56] . inflammatoire et paraissent également s’opposer aux effets En plus du sous-type, de l’évolution et de l’ancienneté de la modulateurs de cytokines pro-inflammatoires sur l’axe maladie, la corticothérapie accroit encore la perturbation de la GH–IGF-1, améliorant ainsi la croissance linéaire. Des modi- croissance et le retard de la puberté dans la AJI. Une perte fications de la croissance linéaire ont été observées lors d’une moyenne de taille de –2,7 SDS a été observée au cours de la étude observationnelle menée chez 32 enfants (age 4,7–17,3 ans première année de la maladie chez des patients recevant de la et taille moyenne de –0,4 SDS au diagnostic) atteints d’une ma- prednisone [57] . L’effet indésirable sur la taille est inf luencé par ladie de Crohn réfractaire et traités par l’inf liximab. Le SDS de la durée du traitement, particulièrement si elle excède 12 mois. la taille moyenne avant ce traitement était de –1,1. Après trai- À l’arrêt du traitement, 70% ont présenté un certain degré de tement par l’infliximab pendant une durée médiane de 26 Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 136 Patel mois, l’augmentation du SDS de la taille moyenne a été plus im- lier les mécanismes moléculaires qui nuisent à l’intégrité de portante chez les patients en période prépubère ou de début de l’axe GH–IGF et les modifications cellulaires de la plaque épi- la puberté que chez ceux se situant à un stade pubère plus avan- physaire de croissance. Des progrès dans la prise en charge cé (+0,5 SDS contre +0,2) [52] . Une accélération de la vitesse de thérapeutique ont modifié l’histoire naturelle de nombreuses la croissance staturale au cours de la première année (moyenne: affections, ont réduit la morbidité et ont prolongé la survie, 7,6 contre 3,7 cm avant le traitement), une croissance de rattra- mais une altération significative de la croissance s’observe en- page au bout de deux ans (SDS moyen de la taille: –1,1 contre core chez des patients atteints d’affections telles la mucovisci- –2,4 avant traitement) et un accroissement significatif des taux dose, la maladie de Crohn et l’AJI. Cette situation peut avoir sériques d’IGF-1 et d’IGFBP-3 ont été observés lors d’une étude des effets délétères pour la santé physique, particulièrement menée chez 18 patients présentant une AJI réfractaire et traités chez les patients présentant une mucoviscidose. Avec le retard par l ’étanercept [61] . Les résultats d ’une autre étude menée chez pubertaire et la possibilité d’une petite taille à l’âge adulte, l’al- 71 patients (âge moyen: 9,6 ans, ancienneté moyenne de la AJI: tération de la croissance constitue une autre charge psycholo- 5,7 ans) ont suggéré qu’un retard de croissance avant l ’inter ven- gique pour les patients atteints de maladie chronique. Un trai- tion était le facteur pronostique le plus puissant de croissance tement qui pourrait optimiser la croissance dans ce contexte de rattrapage au cours de deux ans de traitement par l’étaner- est la rhGH. Les essais cliniques de la rhGH chez des patients cept ou l’inf liximab [62] . Les traitements anti-inf lammatoires présentant un retard de croissance ont été jusqu’ici limités par de ce type sont très prometteurs pour modifier simultanément la courte durée du traitement, mais ont suggéré une améliora- le processus pathologique, réduire la morbidité associée et amé- tion de la croissance linéaire ainsi que des effets bénéfiques sur liorer la croissance, mais leurs bénéfices et risques à long terme la composition corporelle et l’évolution clinique. La sécurité doivent être explorés. d’emploi à long terme de la rhGH doit être évaluée, particuliè- rement en cas de corticothérapie conjointe. Bien qu’ils n’aient pas encore été étudiés de façon étendue, les nouveaux agents Conclusion anti-TNF sont très prometteurs pour modifier simultanément le processus pathologique, réduire la morbidité associée et Des études menées au cours de la dernière décennie ont améliorer la croissance chez les patients atteints de maladie de permis de mieux connaître l’étiologie de l’altération de la Crohn ou d’AJI réfractaire. croissance observée lors de maladies chroniques, en particu- Références 1 Kanof ME , La ke AM, Bayless TM: Decreased correlation with growth parameters and en- potentially through a GH receptor defect. height velocity in children and adolescents docrine function. Metabolism 2000; 49: 819– Growth Horm IGF Res 2002; 12: 388–398. before the diagnosis of Crohn’s disease. 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Croissance et maladies chroniques

Patel, Leena
Annales Nestlé (Ed. française) , Volume 65 (3): 8 – Sep 1, 2008
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Publisher
Karger
Copyright
© 2008 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
ISSN
0250-9644
eISSN
1661-3732
DOI
10.1159/000141034
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Abstract

Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 DOI: 10.1159/000141034 Leena Patel University of Manchester, Central Manchester and Manchester Children’s University Hospitals, Manchester , Royaume-Uni Mots-clés de l’axe GH–IGF et en exerçant des ef fets locaux directs sur la chon- Résistance acquise à l’hormone de croissance  Croissance drogenèse dans la plaque de croissance. Ces mécanismes régula- de rattrapage  Mucoviscidose  Maladie de Crohn  Arthrite teurs de la croissance subissent des perturbations supplémen- juvénile idiopathique  Retard pubertaire  Retard/altération de la taires sous l’effet de la corticothérapie administrée dans le croissance  Croissance squelettique  Croissance somatique traitement de certaines af fections chroniques en raison de ses pro- priétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Il est proba- ble que les processus entravant la croissance ralentissent la sénes- cence de la plaque de croissance, ce qui permet une croissance de Résumé rattrapage lors de la récupération d’une maladie chronique et le De nombreuses affections altèrent la croissance. La mucovisci- sevrage d’une corticothérapie. Les essais cliniques de la GH recom- dose, la maladie de Crohn et l’arthrite juvénile idiopathique sont binante humaine (rhGH) chez des patients présentant un retard de des maladies chroniques relativement fréquentes dans l’enfance croissance ont suggéré une amélioration de la croissance linéaire et associées à une altération substantielle de la croissance. Un re- ainsi que des effets bénéfiques sur la composition de l’organisme tard de croissance peut être le premier signe d’une pathologie, et l’évolution clinique. Ces essais ont été de relativement courte mais le profil de la croissance est également une mesure utile de la durée, et il est donc nécessaire d’évaluer les bénéfices à long terme sévérité d’une maladie et de sa réponse au traitement. Outre son ainsi que la tolérance de la rhGH, particulièrement en association intérêt diagnostique, la petite taille résultante peut non seulement à une corticothérapie. être inacceptable pour le patient, mais aussi nuire à son état phy- Copyright © 2008 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel sique s’il est atteint d’une maladie telle la mucoviscidose. Une alté- ration de la croissance chez un enfant atteint d’une maladie chro- nique est associée à des perturbations de l’axe hormone de croissance (GH)–facteur insulinique de croissance (IGF) et résulte Introduction principalement d’une sous-nutrition, d’une inflammation chro- nique et d’une corticothérapie prolongée. Une sous-nutrition Une maladie chronique nuit à la croissance et l’altération aboutit à des adaptations majeures du système endocrine visant à résultante de la taille peut être transitoire ou persistante, en conserver l’énergie, détourner des substrats de la croissance et de fonction de la nature et de l’évolution de la maladie ( tableau 1 ). la reproduction et fournir des sources alternatives d’énergie pour La perturbation de la croissance linéaire peut être encore ag- l’homéostasie critique de l’organisme. Un processus inflammatoire gravée par le retard pubertaire fréquemment associé à une ma- chronique aggrave une sous-nutrition, mais des cytokines pro-in- ladie chronique. Un écart du profil normal de la croissance flammatoires telles que l’interleukine-6, le facteur de nécrose tu- peut être le premier indice d’une pathologie, par exemple dans morale  (TNF- ) et l’interleukine-1 altèrent également la crois- la maladie cœliaque, la maladie de Crohn [1, 2] ou l’acidose sance indépendamment de la nutrition en perturbant l’intégrité tubulaire rénale. Chez les enfants atteints d’une maladie chro- © 2008 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Dr. Leena Patel 0250–9644/07/0653–0131$23.50/0 University of Manchester, Department of Paediatric Endocrinology Fax +41 61 306 12 34 Royal Manchester Children’s Hospital E-Mail [email protected] Accessible en ligne à: Manchester M27 4HA (UK) www.karger.com www.karger.com/anf Tel. +44 161 922 2585, Fax +44 161 922 2583, E-Mail [email protected] Tableau 1. Affections chroniques et situations associées à un re- d’âge correspondant (85 et 73%) lors d’un test de production tard de la croissance d’IGF-1 chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathi- que (AJI) systémique [4] . Les facteurs majeurs perturbant l’in- Mucoviscidose tégrité de l’axe GH–IGF-1 chez les enfants atteints d’une mala- Maladie coeliaque die chronique sont une sous-nutrition, une inf lammation chro- Maladie de Crohn nique et l’administration d’une corticothérapie. Hépatopathie chronique Arthrite juvénile idiopathique Sous-nutrition Insuffisance rénale chronique Une sous-nutrition est fréquente lors des maladies chro- Acidose tubulaire rénale niques et résulte de facteurs intriqués tels une anorexie, des Insuffisance cardiaque congestive (importante communication interventriculaire) apports restreints en nutriments, une malabsorption et des be- Cardiopathie cyanosante (tétralogie de Fallot) soins énergétiques accrus non satisfaits. Une insuffisance pro- Infection par le virus de l’immunodéficience humaine longée en macronutriments dé clenche des mécanismes Asthme adaptatifs visant à conserver l’énergie, détourner les substrats Dermatite atopique de la croissance et de la reproduction et fournir des sources Anémie hémolytique chronique (thalassémie majeure) alternatives d’énergie pour l’homéostasie critique de l’orga- Traitement au long cours par méthylphénidate nisme. Une des conséquences est une résistance relative à la GH, et les taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3 sont corrélés à des me- sures de la nutrition dans une maladie chronique [3] . Un défi- cit en énergie exerce également un effet inhibiteur sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, ce qui se traduit par une nique connue, des mesures répétées de la taille et du poids re- diminution de la sécrétion pulsatile de gonadotrop ines, peut- portées sur des courbes de croissance de référence sont capi- être due à une réduction de l’activité du générateur hypothala- tales pour le suivi du bien-être, de l’activité de la maladie, des mique de sécrétion pulsatile de gonadolibérine, ce qui explique événements indésirables cliniques et de la réponse au traite- le retard du développement pubertaire [5] . ment. Des progrès de la prise en charge thérapeutique ont mo- Le principal régulateur du poids corporel et indicateur des difié l’histoire naturelle de nombreuses affections, réduit la stocks d ’énergie est la leptine, qui paraît être le modulateur qui morbidité et prolongé la survie. Quand une rémission à long relie l’état nutritionnel à la fonction neuroendocrine au niveau terme de l’affection principale peut être obtenue, les consé- de l’hypothalamus et de l’hypophyse [6] . Chez l’enfant malnu- quences pour la croissance et l’obtention d’une taille adulte tri, le taux de leptine circulante est bas et corrélé à une insuli- normale sont bonnes. Chez les enfants atteints d’une maladie némie basse et une faible concentration d’IGF-1 [7] . En sus réfractaire, une altération de la croissance, une petite taille, un d’une inf luence sur l’axe GH–IGF-1 et la sécrétion de gonado- retard pubertaire et un déficit de taille à l’âge adulte sont de tropine, un faible taux de leptine circulante peut être le facteur plus en plus décrits comme à l’origine de troubles tant phy- déclenchant qui active l’axe hypothalamo-hypophyso-surré- siques que psychologiques. Cet article présente une actualisa- nalien et accroît le taux de cortisol [8] . Avec une insulinémie tion des connaissances sur la physiopathologie générale de l ’al- basse et des taux élevés de GH, une cortisolémie élevée facilite tération de la croissance linéaire dans des maladies chroniques le passage du métabolisme des glucides à celui des lipides en et certaines situations clés s’accompagnant d’une altération accroissant la mobilisation des acides gras, la protéolyse et substantielle de la croissance. néoglycogenèse. Une hy percor tisolémie peut éga lement contri- buer à l’altération de la croissance associée à un déficit en nu- triment en inhibant les actions de la GH dépendantes de l’IGF- Physiopathologie de l’altération de la croissance lors de 1 [7] . Ces effets endocriniens adaptatifs d’une sous-nutrition maladies chroniques chronique sont partiellement abolis par une amélioration de l’état nutritionnel, mais un gain persistant de poids est néces- Résistance acquise à l’ hormone de croissance saire pour l’amélioration de la croissance linéaire. La croissance de l’enfant est principalement régulée par l’hormone de croissance (GH) et les facteurs insuliniques de Inflammation chronique croissance (IGF). Chez l’enfant atteint d’une maladie chroni- Une inf lammation chronique sous-tend la physiopatholo- que, une altération de la croissance est associée à un état de ré- sistance relative à la GH, comme le montre un taux sérique de gie de diverses maladies chroniques. Les lésions tissulaires qui GH normal ou élevé spontanément et après stimulation, et des s’ensuivent déclenchent de très nombreux événements, dont taux sériques bas d’IGF-1 et de protéine-3 de liaison aux IGF un accroissement des dépenses en énergie, une mobilisation des graisses, une protéolyse, la négativation du bilan azoté, une (IGFBP-3) [3, 4] . La résistance à la GH est illustrée, en outre, par glycogenèse, une anorexie et une perte de poids. Une altération l ’augmentation relativement faible des tau x d ’IGF-1 et d ’IGFBP- 3 (respectivement 31 et 14%) comparativement à des témoins de la croissance survient même quand l’état nutritionnel est Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 132 Patel correctement supplémenté et met en lumière un effet modula- particulièrement lors de l’administration prolongée de doses teur direct du processus inf lammatoire sur l’intégrité de l’axe supraphysiologiques [22] . Les mécanismes aboutissant à une GH–IGF-1 et la plaque de croissance [9, 10] . Des études sur des altération de la croissance sont complexes et incluent une per- modèles animaux ont révélé certains des mécanismes sous- turbation de l’axe GH–IGF à divers niveaux, des effets directs jacents [11–14] . sur la plaque de croissance épiphysaire et des effets inhibiteurs L’interleukine-6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale  sur la sécrétion de gonadotropine et la production de stéroïdes (TNF-  ) et l’interleukine-1 (IL-1 ) jouent un rôle clé en mo- par les surrénales [23] . difiant la réponse immunitaire à une lésion tissulaire et en en- Un traitement par GH recombinante humaine (rhGH; 43 tretenant la réponse inflammatoire chro nique. Aux concen-  g/kg/jour) peut partiellement corriger le retard de croissance trations élevées de ces cytokines pro-inf lammatoires, qui sont dû à une corticothérapie [24] . Une analyse rétrospective de 83 corrélées à l’activité de la maladie [15, 16] , s’ajoutent les taux patients inclus dans l’étude NCGS (National Cooperative bas d’IGF-1 et d’IGFBP-3 chez les enfants atteints d’AJI [11] , de Growth Study) qui avaient reçu une corticothérapie pendant maladie inflammatoire chronique de l’intestin [16, 17] et de au moins 12 mois (dose moyenne de 0,5 mg/kg/jour en équi- mucoviscidose [3, 18] . valent prednisone) a révélé une petite taille (score moyen Chez le rat après induction d’une colite expérimentale la d ’écart type, SDS, –3,7) et un retard de croissance (taux moyen croissance linéaire est réduite, parallèlement à une augmen- d’accroissement de la taille de 3 cm/an) à l’entrée dans l’étude tation de la concentration d’IL-6 [12] , et elle s’est significati- [24] . Un traitement par rhGH a entraîné un accroissement des vement améliorée après blocage de l’IL-6 circulante par un concentrations d’IGF-1 et d’IGFBP-3 et du taux de croissance anticorps [14] . La croissance est également fortement réduite au cours des deux premières années (moyenne 6,3 cm/an) [24] . et la puberté retardée malgré des ingesta normaux chez la sou- Bien qu’un seul patient de cette cohorte ait présenté une hyper- ris transgénique surexprimant l’IL-6 de façon chronique [11] . glycémie transitoire, il est nécessaire d ’évaluer de façon appro- Comme les enfants atteints d’inflammation chronique, ces fondie la rhGH chez des enfants sous corticothérapie à long animaux présentent un état de résistance à la GH ou un taux terme en raison d’effets indésirables potentiels sur le métabo- élevé de GH et de bas taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3, dont les lisme des glucides, d’effets immunostimulants et d’un effet concentrations circulantes sont négativement corrélées à celle carcinogène potentiel [24] . de l’IL-6. Ces modèles de maladies suggèrent qu’une faible concentration circulante d’IGFBP-3 est la conséquence de Croissance de rattrapage l ’action de protéases induites par l ’IL-6 et d ’une augmentation Une croissance de rattrapage est possible si la situation de la protéolyse. Le corollaire de cette situation est une demi- sous-jacente inhibant la croissance peut être supprimée ou vie plus courte de l’IGF-1 et une accélération de l’élimination modifiée. Ce rattrapage consiste en une accélération de la de ce facteur, mais sa faible concentration peut également être croissance linéaire et une normalisation de la taille vers la va- due à une réduction de sa synthèse hépatique par répression leur cible déf inie en fonction de la taille des parents. Il est décrit du récepteur de la GH [11, 13] . Les protéines de liaison de la comme complet ou incomplet selon que la taille finale atteinte GH (GHBP) sont produites par clivage protéolytique du ré- se situe autour de la taille cible définie par le potentiel géné- cepteur de cette même hormone, et leur faible concentration tique ou au-dessous de celle-ci, étendue déterminée en fonc- dans des états de résistance à la GH consécutifs à une inf lam- tion de la moyenne de la taille des deux parents [25] . L’impor- mation chronique démontre de façon indirecte la présence tance de l’altération de la croissance et, en conséquence, le de- d’une anomalie du récepteur de la GH chez les enfants dans gré et la durée du rattrapage, sont déterminés par la nature de cette situation [19] . La répression de l’expression induite par la maladie chronique, l’âge du patient à son apparition et à son la GH du gène du récepteur de la GH dans des hépatocytes in diagnostic, la sévérité de l’activité de la maladie et l’ancienneté vitro par l’IL-1 et le TNF- montre qu’ils interviennent éga- de celle-ci, la nature et le succès des interventions, la matura- lement dans la dysrégulation du système GH–IGF-1 [20] . De tion squelettique et le stade pubertaire. En retour, la taille adul- plus, des données expérimentales suggèrent que ces cytokines te atteinte dépend de la sévérité du retard de croissance au pourraient exercer des effets locaux sur la plaque de crois- cours de la phase active de la maladie, de l’importance de la sance épiphysaire. L’IL-1 et le TNF-  perturbent de façon croissance de rattrapage après une rémission et de la chrono- synergique la croissance osseuse longitudinale de métatarses logie et de la progression de la puberté. de fœtus de rat en inhibant la prolifération des chondrocytes La croissance de rattrapage paraît due à des modifications et en induisant une apoptose, et ces effets ont été partiellement de la plaque de croissance épiphysaire [26] . La croissance li- abolis par l’IGF-1, un anti-IL-1 et un anti-TNF-  [2 1] . néaire est le résultat d’une ossification endochondrale des os longs et des vertèbres lors de la formation et du remodelage du Corticothérapie cartilage en os au niveau de la plaque de croissance. La chon- Les effets immunosuppresseurs et anti-inf lamma toires bé- drogenèse comporte une prolifération et une hypertrophie des néfiques des corticoïdes dans le traitement d’affections chro- chondrocytes de la plaque osseuse et une synthèse de la ma- niques s’accompagnent d’effets indésirables sur la croissance, trice cartilagineuse. Elle est régulée par des facteurs de crois- Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 Croissance et maladies chroniques 133 sance endocrines systémiques et paracrines locaux, et l’IGF-1 tions consécutives au diagnostic. Les patients atteints de mu- agit à ces deux titres [27] . Avec l’âge, le taux de croissance se coviscidose continuent cependant à présenter des déficits de ralentit conjointement à des modifications fonctionnelles et croissance pendant toute leur enfance, malgré des traitements structurelles de la plaque de croissance. Le taux de proliféra- intensifs [31, 32] . De plus, l’altération de la croissance est plus tion des chondrocytes, le nombre de ces cellules et la hauteur sévère au cours de l’adolescence en raison de la nature progres- de la plaque de croissance diminuent progressivement, puis la sive de la maladie et d’un accroissement de la morbidité avec croissance linéaire s’arrête avec l’ossification de cette plaque l’âge. Cette altération est associée à un retard de maturation [2 8] . squelettique allant jusqu’à 24 mois et à une puberté tardive Ce ralentissement de la vitesse de croissance est probable- chez certains patients [32] . Le retard de la poussée de crois- ment dû à des mécanismes programmés intrin sèques à la sance pubertaire est illustré par celui de l’âge où le taux de plaque de croissance et a été qualifié de « sénescence de la croissance est maximal, retard qui est de 9–10 mois chez les plaque de croissance » [29] . Une étude récente chez le lapin garçons et de 10–14 mois chez les filles [33, 34] . Plus le retard suggère que les chondrocytes présents dans la zone quiescente est important, plus la vitesse maximale de la croissance est de la plaque de croissance pourraient constituer un ensemble basse, et en cas de retard pubertaire extrême les malades ne de cellules de type souche, et que le nombre de cellules et leur présentent pas de poussée significative de croissance [33] . La capacité de prolifération diminuent au cours du temps [30] . taille adulte est donc significativement compromise, et une en- Une maladie chronique, une inf lammation ou une corticothé- quête transversale menée auprès de patients de sexe masculin rapie s’oppose à la déplétion et à la prolifération des cellules, et et féminin au Royaume-Uni a montré qu’elle se situait respec- conserve donc la population et la capacité proliférative des tivement à –1 et –0,5 SDS au-dessous de celle de la population chondrocy tes de la zone quiescente. La sénescence de la plaque de référence [32] . de croissance est ainsi ralentie, ce qui permet une croissance Une intervention nutritionnelle intensive avec un régime de rattrapage quand les facteurs qui inhibaient la croissance alimentaire riche en lipides et en calories et un traitement par ont été éliminés [26] . L’âge osseux représentant la maturation enzymes pancréatiques à doses plus élevées exercent des effets squelettique, étant considéré comme un marqueur de la sénes- positifs sur la croissance et la survie, mais ne sont pas suffi- cence de la plaque de croissance et étant inversement corrélé sants pour normaliser le poids et la taille [35] . De plus, malgré au potentiel de croissance linéaire, son retard est un bon fac- la non-obtention des valeurs critiques de 17% pour la graisse teur prédictif de croissance de rattrapage [26] . corporelle et de 47,8 kg pour le poids, 20% des filles atteintes de mucoviscidose atteignent la ménarche [33, 34, 36] . Ces ob- servations soulignent que la sous-nutrition n’est pas le seul fac- teur qui contribue à l’altération de la croissance et au retard Maladies chroniques spécifiques associées à une pubertaire chez les patients présentant une mucoviscidose. altération substantielle de la croissance L’impact de la sous-nutrition et de l’inf lammation chronique Mucoviscidose sur la croissance est déterminé de plus par l’âge et le mode de La mucoviscidose est la maladie autosomique récessive la diagnostic, un iléus méconial inaugural nécessitant une inter- plus fréquente dans les pays occidentaux. Il s’agit d’une mala- vention chirurgicale, la nature des interventions thérapeu- die chronique progressive atteignant plusieurs appareils et or- tiques (corticothérapie orale ou inhalée et prise en charge nu- ganes et affectant les glandes exocrines, principalement celles tritionnelle) et des troubles additionnels tels un déficit en in- des voies respiratoires, du pancréas et des glandes sudoripares. suline et une atteinte hépatique. La croissance des enfants chez Les patients présentent des infections et une inf lammation res- lesquels le diagnostic est précocement posé à la suite d’un dé- piratoires chroniques et une insuffisance respiratoire. Leur pistage néonatal est meilleure que celle des enfants dont la mu- qualité et espérance de vie sont altérées. La sous-nutrition est coviscidose est diagnostiquée sur la base d’antécédents fami- la conséquence d’une malabsorption, d’une anorexie, d’inges- liaux positifs ou de caractéristiques cliniques (âge moyen au ta inadéquats et d’un accroissement des besoins. La prise de diagnostic: 13 semaines contre 100) [37] . Comparativement poids et la croissance linéaire sont médiocres de la naissance aux enfants chez lesquels le diagnostic est posé à la suite d’un jusqu’au moment du diagnostic, et un retard de croiss ance sta- dépistage néonatal avant l ’âge de 12 semaines et l ’apparition de turo-pondérale est l’une des caractéristiques initiales clas- signes cliniques, ceux atteints d ’iléus méconial nécessitant une siques d ’une mucoviscidose après la période néonatale [31] . Les intervention chirurgicale présentent une altération significa- données du registre national des patients atteints de mucovis- tive de la croiss ance à partir de la naissance, avec une taille et ème cidose ont révélé que le poids et la taille d’environ 40% des un poids moyens aux environs du 30 percentile dans toutes ème nourrissons présentant cette maladie étaient inférieurs au 5 les tranches d’âges [38] . percentile au moment du diagnostic [31] . À l’âge de deux ans Des mesures répétées réalisées chez des enfants atteints de la proportion des enfants dont la taille et le poids sont infé- mucoviscidose illustrent les variations de la croissance et mon- ème rieurs au 5 percentile est plus faible (20 à 25%) en raison trent que les périodes de perte de poids et de retard de crois- d ’un certain degré de croissance de rattrapage dû aux inter ven- sance sont étroitement associées à des événements indésirables Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 134 Patel cliniques (principalement des exacerbations respiratoires et l ’état clinique obser vés lors de ces études ne sont pas constants, des complications diges tives) [39] . De façon non surprenante, ce qui peut s’expliquer par la durée relativement courte du trai- la sévérité de l’atteinte pulmonaire et de la colonisation des tement et par des différences de prise en charge des patients voies respiratoires par Pseudomonas aeruginosa exerce une in- dans les divers centres. Aucun cas de diabète n’est survenu lors f luence négative sur la croissance et la survenue de la puberté du traitement par la rhGH chez les patients inclus dans ces es- [3 3] . Les observations d’une relation entre l’aire sous la courbe sais [43, 45] . Des études au long cours devraient fournir des de l’insulinémie (test d’hyperglycémie provoquée par voie in- données en faveur du bénéfice potentiel du traitement par la traveineuse) et la vitesse de la croissance ainsi que le taux séri- rhGH pour l’atteinte pulmonaire, la composition corporelle, la que d’IGFBP-3 suggèrent qu’un déclin de l’insulinosécrétion densité osseuse, la taille adulte, la qualité de vie et la survie, est un autre facteur nuisant à la crois sance en perturbant l’axe ainsi que des informations sur le coût et la sécurité d’emploi, GH–IGF-1 [40] . particulièrement en termes de tolérance du glucose. Chez les patients atteints de mucoviscidose, le gain de poids et la taille sont étroitement liés à la fonction respiratoire [41] , et Maladie de Crohn un gain pondéral inadéquat et une croissance linéaire médiocre La maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro-hémorragique ont des répercussions majeures sur la santé physique, la survie (RCUH) sont les deux formes les plus fréquentes de maladie et l ’eff icacité du traitement. Les effets anabolisants et favorisant inf lammatoire chronique intestinale chez l’enfant. L’inf lam- la croissance de l’IGF-1 recombinant humain (rhIGF-1) et le mation affecte fréquemment l’intestin grêle et/ou le côlon, traitement par rhGH ont été essayés dans le contexte d’une ré- mais peut atteindre la totalité des voies gastro-intestinales sistance à la GH chez ces patients. Un essai contrôlé contre pla- dans la maladie de Crohn et est limitée au côlon dans la RCUH. cebo d’un traitement par rhIGF-1 d’une durée de six mois chez Les manifestations cliniques classiques sont une diarrhée sept patients atteints de mucoviscidose a montré une augmen- chronique, des douleurs abdominales et une perte de poids, tation du taux d’IGF-1, mais n’a pas révélé d’effet sur la crois- mais la diarrhée est classiquement sanglante dans la RCUH. sance et le gain pondéral [42] . La tendance de ce traitement à Une diminution de la vitesse de la croissance staturo-pondé- induire une hypoglycémie pourrait être bénéfique chez les pa- rale au cours de l’année précédant le diagnostic est une carac- tients présentant une altération de la tolérance au glucose mais téristique fréquente des deux affections. Après le diagnostic et nocive quand l’homéostasie du glucose est normale. l’instauration du traitement, une altération de la croissance est Un traitement par rhGH pourrait stimuler la croiss ance li- fréquente chez les enfants atteints de la maladie de Crohn mais néaire et le gain pondéral chez les enfants atteints de mucovis- est inhabituelle chez ceux présentant une RCUH [2, 47] . cidose, et donc améliorer la fonction respiratoire et ralentir la L’étude d’une importante série basée sur une population d’en- progression de la maladie. De fait, des améliorations du poids fants atteints de la maladie de Crohn ou de RCUH a indiqué et de la taille d’enfants prépubères atteints de mucoviscidose des SDS de respectivement –0,5 et –0,1 pour la taille, qui était ème ont été observées lors d’essais randomisés de traitement par inférieure au 3 percentile chez respectivement 13 et 3% des rhGH pendant des durées allant jusqu’à deux ans [43–45] . Le patients au moment du diagnostic [46]. Da ns la maladie de premier essai randomisé et contrôlé d’une durée de 12 mois Crohn, un retard de croissance peut précéder la survenue de chez 19 patients prépubères dont la taille et le poids initiaux troubles intestinaux et d’une perte de poids, et sa signification ème étaient ^ 10 percentile malgré des apports caloriques adé- pathologique comme seul signe inaugural chez un enfant ne quats a mis en évidence une vitesse de croissance staturale (8,1 doit pas être sous-estimée [1] . Un retard de survenue et de pro- contre 3,8 cm/an) et pondérale (4,5 contre 2,1 kg/an) plus éle- gression de la puberté est fréquent, particulièrement chez vée ainsi qu’un accroissement de la masse maigre (4,7 contre les patients prépubères dont la maladie est active ou qui pré- 2,1 kg) chez ceux qui avaient reçu la rhGH à raison de 0,43–0,5 sentent de fréquentes récidives. g/kg/jour [43] . Les résultats d’essais randomisés et croisés de Des apports caloriques adéquats n’abolissent pas totale- la rhGH administrée pendant six mois chez 10 enfants [45] et ment le déficit de croissance et le retard pubertaire. Outre la pendant 12 mois chez 61 [44] ont été similaires. Une étude ré- sous-nutrition, l’inf lammation intestinale non contrôlée joue trospective d’adolescents pubères (25 patients, dont 13 avaient un rôle important dans l’étiologie de l’altération de la crois- reçu 0,43–0,5  g/kg jour de rhGH pendant 12 mois) a égale- sance, comme l’ancienneté des troubles avant le diagnostic, et ment montré une meilleure croissance staturo-pondérale avec donc le retard de celui-ci, ainsi que la sévérité et la localisation le traitement [46] . Les améliorations de la croissance et de la de l’atteinte, particulièrement si elle affecte le jéjunum [2, 47] . masse maigre observées avec la rhGH pourraient être liées à Un déficit de la taille adulte s’observe dans une proportion de celles du catabolisme des protéines corporelles et à l’améliora- cas allant jusqu’à un tiers des patients [48] et s’est avéré lié à la tion de l’efficacité des cinétiques de l’ensemble de ces protéines taille au moment du diagnostic ainsi qu’à la présence d’une at- [4 3] . Malgré des améliorations de la tolérance à l’effort [45] , teinte jéjunale [48] . Des polymorphismes du gène NOD2 sont moins d’hospitalisations [44, 46] et une réduction des cycles des facteurs indépendants de risque de sensibilité à la maladie extrahospitaliers d’antibiothérapie intraveineuse [43] avec le de Crohn et sont associés à la sévérité de celle-ci, à une at- traitement par rhGH, les effets sur la fonction respiratoire et teinte iléale et à la nécessité d’une intervention chirurgicale, Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 Croissance et maladies chroniques 135 mais ne paraissent pas avoir un lien direct avec l’altération de croissance de rattrapage, et bien que la taille moyenne adulte la croissance [49] . dans ce sous-groupe ait été plus élevée que dans celui des pa- Les stratégies thérapeutiques visant à supprimer l’inf lam- tients sans rattrapage (–1,5 contre –3,6 SDS) une altération si- mation et à améliorer l’état nutritionnel comprennent notam- gnificative a persisté. Globalement, la taille finale a été infé- ment la nutrition entérale avec régime polymérique en cas d’at- rieure à –2 SDS chez 40% des patients et au-dessous de la taille teinte étendue, la résection intestinale en cas d ’atteinte localisée cible chez plus de 80% [57] . et un traitement par un anticorps anti-TNF- , l’infliximab. Des essais de rhGH chez des enfants sélectionnés présen- Ces stratégies entraînent un accroissement des taux circulants tant une AJI chronique active et un retard sévère de croissance d’IGF-1 et d’IGFBP-3 [17, 50, 51] et une accélération de la crois- ont montré une amélioration de la croissance linéaire au bout sance linéaire [17, 52] . Une croissance de rattrapage et une amé- de six mois de traitement [58] ainsi qu’une persistance de l ’effet lioration de la taille finale sont probables si ces interventions pendant une durée allant jusqu’à quatre ans [59, 60] . Selon une sont réalisées avant la puberté ou au début de celle-ci [52] . hypothèse, un traitement plus précoce par la rhGH au cours de Une étude a tenté d’explorer les bénéfices potentiels d’un l’évolution de la maladie pourrait minimiser le déficit signifi- traitement par la rhGH pour la suppression de l’état cataboli- catif de taille, particulièrement chez les patients recevant une que observé dans la maladie de Crohn active, l’amélioration de corticothérapie [59] . Un accroissement significatif de la vitesse la cicatrisation muqueuse et l’accroissement de la croissance de la croissance staturale par rapport à l’entrée dans l’étude, linéaire [53] . Le traitement par la rhGH (50  g/kg/jour) a été mais sans modification du SDS de la taille, a été observé au associé à une augmentation des taux d’IGF-1 et d’IGFBP-3 sur cours de deux premières années lors d’une étude ouverte non une courte durée allant jusqu’à deux ans, mais aucune conclu- contrôlée menée chez 13 patients de taille exceptionnellement sion définitive ne peut être tirée en raison du petit nombre petite traités par corticothérapie (taille moyenne: –4,6 SDS) d’enfants étudiés. [59] . Des bénéfices additionnels de la rhGH suggérés par cette étude pourraient être un accroissement de la masse maigre Arthrite juvénile idiopathique et de la densité minérale osseuse lombaire. Un déficit en hor- Le terme d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) remplace mone de croissance a été identifié chez six des 38 enfants pré- ceux précédemment employés d’arthrite chronique juvénile et pubères présentant une atteinte polyarticulaire ou systémique d’arthrite rhumatoïde juvénile. L’AJI inclut des formes hétéro- sévère et inclus dans une récente étude [60] . Les 12 patients gènes d’arthrite de cause inconnue apparaissant avant l’âge de exempts de déficit en hormone de croissance traités par la 16 ans et persistant pendant plus de six semaines [54] . Les sous- rhGH (47  g/kg/jour) ont présenté une augmentation des taux types classés sous le terme d’AJI (arthrite systémique, oligo- d’IGF-1 et d’IGFBP-3 ainsi qu’un accroissement de la vitesse arthrite, polyarthrite avec positivité pour le facteur rhumatoï- de la croissance pondérale et du SDS de la taille au cours de de, polyarthrite avec négativité pour le facteur rhumatoïde, quatre ans de traitement (le SDS moyen de la taille a augmenté arthrite liée à une enthésopathie, arthrite psoriasique et arth- de –2,8 à –1,9 contre une diminution de –2,3 à –3,0 chez les rite indifférenciée) ont des caractéristiques distinctes et des patients non traités) [60] . L’effet de l’activité de la maladie et de spectres variables de sévérité. Bien que peu fréquente à la pré- la dose de prednisolone sur la réponse de la croissance a été sentation, une altération de la croissance est évidente en quel- négatif, mais celui de la rhGH a été positif [60] . Aucun effet ques années chez les patients atteints d’une forme chronique indésirable n’a été observé chez ces patients, mais l’intolérance active et dépend de l’ancienneté de la maladie [55] . Le déficit transitoire au glucose constatée lors d’une étude précédente de statural est plus important chez les patients présentant une la rhGH souligne la nécessité de l’évaluation de la sécurité arthrite systémique ou une arthrite polyarticulaire avec posi- d’emploi à long terme [59] . tivité pour le facteur rhumatoïde que chez ceux atteints d’oli- go-arthrite ou d ’arthrite avec négativité pour le facteur rhuma- Effet du traitement par anti-TNF- sur la croissance toïde [55, 56] . Un retard pubertaire compromet davantage la Les agents anti-TNF- peuvent induire et maintenir une ré- croissance linéaire de ces patients, et on observe une altération mission et réduire la nécessité d’une corticothérapie chez les plus importante de la croissance au cours de la période puber- patients atteints de la maladie de Crohn ou d’AJI résistante au taire qu’avant la puberté (SDS de la taille moyenne: –0,71 traitement conventionnel. Ces agents atténuent le processus contre –0,1) [56] . inflammatoire et paraissent également s’opposer aux effets En plus du sous-type, de l’évolution et de l’ancienneté de la modulateurs de cytokines pro-inflammatoires sur l’axe maladie, la corticothérapie accroit encore la perturbation de la GH–IGF-1, améliorant ainsi la croissance linéaire. Des modi- croissance et le retard de la puberté dans la AJI. Une perte fications de la croissance linéaire ont été observées lors d’une moyenne de taille de –2,7 SDS a été observée au cours de la étude observationnelle menée chez 32 enfants (age 4,7–17,3 ans première année de la maladie chez des patients recevant de la et taille moyenne de –0,4 SDS au diagnostic) atteints d’une ma- prednisone [57] . L’effet indésirable sur la taille est inf luencé par ladie de Crohn réfractaire et traités par l’inf liximab. Le SDS de la durée du traitement, particulièrement si elle excède 12 mois. la taille moyenne avant ce traitement était de –1,1. Après trai- À l’arrêt du traitement, 70% ont présenté un certain degré de tement par l’infliximab pendant une durée médiane de 26 Ann Nestlé [Fr] 2007;65:131–138 136 Patel mois, l’augmentation du SDS de la taille moyenne a été plus im- lier les mécanismes moléculaires qui nuisent à l’intégrité de portante chez les patients en période prépubère ou de début de l’axe GH–IGF et les modifications cellulaires de la plaque épi- la puberté que chez ceux se situant à un stade pubère plus avan- physaire de croissance. Des progrès dans la prise en charge cé (+0,5 SDS contre +0,2) [52] . Une accélération de la vitesse de thérapeutique ont modifié l’histoire naturelle de nombreuses la croissance staturale au cours de la première année (moyenne: affections, ont réduit la morbidité et ont prolongé la survie, 7,6 contre 3,7 cm avant le traitement), une croissance de rattra- mais une altération significative de la croissance s’observe en- page au bout de deux ans (SDS moyen de la taille: –1,1 contre core chez des patients atteints d’affections telles la mucovisci- –2,4 avant traitement) et un accroissement significatif des taux dose, la maladie de Crohn et l’AJI. Cette situation peut avoir sériques d’IGF-1 et d’IGFBP-3 ont été observés lors d’une étude des effets délétères pour la santé physique, particulièrement menée chez 18 patients présentant une AJI réfractaire et traités chez les patients présentant une mucoviscidose. Avec le retard par l ’étanercept [61] . Les résultats d ’une autre étude menée chez pubertaire et la possibilité d’une petite taille à l’âge adulte, l’al- 71 patients (âge moyen: 9,6 ans, ancienneté moyenne de la AJI: tération de la croissance constitue une autre charge psycholo- 5,7 ans) ont suggéré qu’un retard de croissance avant l ’inter ven- gique pour les patients atteints de maladie chronique. Un trai- tion était le facteur pronostique le plus puissant de croissance tement qui pourrait optimiser la croissance dans ce contexte de rattrapage au cours de deux ans de traitement par l’étaner- est la rhGH. Les essais cliniques de la rhGH chez des patients cept ou l’inf liximab [62] . Les traitements anti-inf lammatoires présentant un retard de croissance ont été jusqu’ici limités par de ce type sont très prometteurs pour modifier simultanément la courte durée du traitement, mais ont suggéré une améliora- le processus pathologique, réduire la morbidité associée et amé- tion de la croissance linéaire ainsi que des effets bénéfiques sur liorer la croissance, mais leurs bénéfices et risques à long terme la composition corporelle et l’évolution clinique. La sécurité doivent être explorés. d’emploi à long terme de la rhGH doit être évaluée, particuliè- rement en cas de corticothérapie conjointe. Bien qu’ils n’aient pas encore été étudiés de façon étendue, les nouveaux agents Conclusion anti-TNF sont très prometteurs pour modifier simultanément le processus pathologique, réduire la morbidité associée et Des études menées au cours de la dernière décennie ont améliorer la croissance chez les patients atteints de maladie de permis de mieux connaître l’étiologie de l’altération de la Crohn ou d’AJI réfractaire. croissance observée lors de maladies chroniques, en particu- Références 1 Kanof ME , La ke AM, Bayless TM: Decreased correlation with growth parameters and en- potentially through a GH receptor defect. height velocity in children and adolescents docrine function. Metabolism 2000; 49: 819– Growth Horm IGF Res 2002; 12: 388–398. before the diagnosis of Crohn’s disease. 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Journal

Annales Nestlé (Ed. française) – Karger

Published: Sep 1, 2008

Keywords: Résistance acquise à l’hormone de croissance; Croissance de rattrapage; Mucoviscidose; Maladie de Crohn; Arthrite juvénile idiopathique; Retard pubertaire; Retard/altération de la croissance; Croissance squelettique; Croissance somatique

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