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Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose

Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose Annales Nestlé Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 DOI: 10.1159/000099044 Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose Garry R. Cutting Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Md. , États-Unis Mots-clés Introduction Gènes modificateurs  Facteurs environnementaux Gène du CFTR La mucoviscidose, maladie monogénique qui atteint 60 000 personnes au plan mondial, est due à des anoma- lies du gène régulateur de la conductance transmembra- Résumé naire de la mucoviscidose (CFTR). Elle atteint principa- La mucoviscidose est due à une anomalie fonctionnelle du lement des sujets d’origine caucasienne européenne avec gène régulateur de la conductance transmembranaire de la une incidence de 1/2 000 à 1/4 000 [1] . Elle est beaucoup mucoviscidose (CFTR). L’évolution de la mucoviscidose est moins fréquente dans les populations d’origine africaine très variables, certains sujets décédant de cette maladie au et asiatique. La fréquence de la mucoviscidose est plus cours de leur première décennie tandis que d’autres attei- élevée dans certains groupes caucasiens que dans d ’autres, gnent leurs quatrième et cinquième décennies. Les atteintes sans doute en raison d’un effet fondateur [2, 3]. La cause viscérales et les complications diffèrent également entre les de la fréquence élevée de porteurs de mutations à l’ori- patients. Certaine des variations phénotypiques de la muco- gine de la mucoviscidose chez les Caucasiens (1 sur 30) viscidose peuvent être attribuées à la nature de l’anomalie n’est pas connue, bien qu’un avantage pour l’hétérozygo- du gène du CFTR. Le génotype CFTR détermine principale- te soit l’explication préférée [1]. L ’implication de tout mé- ment le degré de dysfonction pancréatique exocrine et est canisme doit prendre en compte le fait que, chez les Cau- corrélé au degré d’anomalie de la concentration du chlorure casiens, la mucoviscidose est due à la présence d’une mu- dans la sueur et de malformation de l’appareil génital mas- tation fréquente qui est absente dans d’autres groupes culin. Des facteurs indépendants du CFTR sont cependant ethniques, sauf dans des cas imputables à un métissage. responsable de variations de l’atteinte respiratoire, princi- De ce fait, l’explication de la fréquence élevée de cette mu- pale cause de morbidité et de mortalité dans la mucovisci- tation (  F508; voir plus bas) expliquera sans doute éga- dose. Ces dernières années, des gènes modificateurs in- lement la prévalence élevée de la mucoviscidose chez les fluençant la sévérité de l’atteinte respiratoire ont été iden- Caucasiens. L’étiologie de la mucoviscidose est désormais tifiés chez des patients atteints de mucoviscidose. Des fac- connue, et la question actuelle est donc de déterminer teurs non génétiques tels que le statut socio-économique et pourquoi l’évolution de cette maladie diffère en fonction le tabagisme passif influencent également l’évolution respi- des patients. La revue qui suit présente une synthèse des ratoire. Des connaissances plus complètes des causes des va- connaissances actuelles sur le rôle des variations du gène riations entre les patients atteints de mucoviscidose sont en du CFTR ainsi que des données émergentes sur l’impor- cours d’acquisition, facilitant le développement de nouvel- tance de facteurs indépendants de ce gène dans la déter- les mesures pronostiques et de traitements innovants. mination de la sévérité d’une mucoviscidose. Copyright © 2006 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel © 2006 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Garry R. Cutting, MD 0250–9644/06/0643–0111$23.50/0 Johns Hopkins Hospital Fax +41 61 306 12 34 733 N. Broadway, BRB – Suite 551 – Room 559 E-Mail [email protected] Accessible en ligne à: Baltimore, MD 21287-3914 (USA) www.karger.com www.karger.com/anf Tel. +1 410 955 1773, Fax +1 410 614 0213, E-Mail [email protected] Variations phénotypiques de la mucoviscidose coviscidose affecte également le pancréas endocrine. Tandis qu’une majorité de patients atteignait l’âge adulte, A l’époque de la première description de la mucovis- des études ont montré qu’une intolérance au glucose sur- cidose en tant qu’entité distincte dans les années 1940, la venait dans une importante proportion d’entre eux et plupart des patients atteints de cette maladie en décé- qu’un diagnostic de diabète était posé chez 30% vers l’âge daient avant leur premier anniversaire en raison d’une de 35 ans [6] . La survenue d’un diabète a été associée à malnutrition due à la dysfonction du pancréas exocrine. une atteinte respiratoire plus sévère et à une réduction de Le traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine, la longévité [7] . particulièrement le développement du traitement enzy- D’autres manifestations digestives peuvent survenir matique substitutif, a permis aux patients de survivre au cours de la mucoviscidose comme une hépatopathie et au-delà de leur première décennie. La survie médiane a une occlusion intestinale. La plupart des patients présen- progressivement augmenté depuis les années 1940, et l ’es- tent un certain degré d ’atteinte hépatobiliaire à l ’autopsie, pérance de vie médiane des patients atteints d’une muco- et une hépatopathie sévère, avec cirrhose, hypertension viscidose est actuellement de 36,2 ans aux États-Unis. portale et varices œsophagienne, survient chez environ Malgré cet accroissement impressionnant, l’âge du décès 5%. L’apparition de ces troubles est habituellement asso- continue à varier fortement en fonction des patients. Cer- ciée à une réduction de la survie; environ 2% des patients ème tains décèdent avant leur 10 anniversaire, tandis que décèdent de complications d’une atteinte hépatique [4] . d ’autres atteignent la cinquantaine ou la soixantaine. L’at- Une occlusion intestinale en période néonatale, appelée teinte respiratoire est actuellement la principale cause de iléus méconial (IM), est une complication bien reconnue, morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose et est ac- qui affecte environ 15% des patients mucoviscidosiques tuellement responsable de 90% des décès dus à cette ma- [4] . Grâce aux techniques modernes de chirurgie pédia- ladie [4] . La sévérité de cette atteinte varie considérable- trique, elle n’est fatale que dans des cas rarissimes. Dans ment en fonction des patients. Par exemple, certains d ’en- certaines situations, l’occlusion peut être levée par un la- tre eux présentent un profil obstructif au cours des vement à la gastrograffine. Un syndrome d’occlusion in- premières années de leur vie, compliqué d’infections testinale distale (OID) affecte des enfants plus âgés et des dues à Pseudomonas aeruginosa, à de s champignons et, adultes atteints d’une mucoviscidose. Selon des estima- plus tard dans la vie, à des mycobactéries atypiques. tions, 7 à 40% des patients mucoviscidosiques présentent D’autres présentent relativement peu de troubles respira- un épisode d’OID au cours de leur vie [9] . L’IM et les OID toires jusqu’à leur troisième décennie, puis un épisode ont des caractéristiques cliniques similaires, et taux plus d’hémoptysie survient et est suivi d’une dégradation ra- élevé d’OID a été observé chez des patients ayant présen- pide aboutissant à la nécessité d’une transplantation pul- té un IM, ce qui suggère que ces deux complications par- monaire au bout de quelques années. La plupart des pa- tagent une étiologie commune. tients atteints d’une mucoviscidose souffrent également L’augmentation de la concentration de sodium et de d’une rhinosinusite chronique et un sous-groupe pré- chlorure dans la sueur est une caractéristique biochimi- sente une polypose nasale. que spécifique de la mucoviscidose. L’anomalie de la con- Des anomalies pancréatiques sont présentes chez la centration du chlorure est plus spécifique de la mucovis- quasi-totalité des patients mucoviscidosiques. La plupart cidose et utilisée comme critère diagnostique depuis plus sont atteints d’une insuffisance exocrine sévère nécessi- de quarante ans. Les concentrations de chlorure dans la tant un traitement enzymatique substitutif afin de per- sueur varient parmi les sujets en bonne santé et les pa- mettre une absorption suffisante des lipides et glucides et tients mucoviscidosiques. Ces concentrations peuvent d’éviter des carences vitaminiques. L’absorption des lipi- être de 40 à 60 mmol/l chez certains adultes en bonne des et des glucides est satisfaisante sans traitement enzy- santé mais, chez un nourrisson ou un enfant, des valeurs matique dans une faible proportion (5–10%) de patients, de cet ordre sont compatibles avec un diagnostic de mu- qualifiés de suffisants pancréatiques. Chez ces patients, coviscidose. La concentration du chlorure dans la sueur l’évolution de la maladie est généralement moins sévère est supérieure à 60 mmol/l (moyenne : environ 105 mmol/ avec une atteinte respiratoire moins marquée, des ano- l) chez la plupart des patients atteints d’une mucovisci- malies plus discrètes de la concentration de chlorure dans dose. Des anomalies de la concentration d’ions dans la la sueur et moins de complications digestives [5] . Cer- sueur peut aboutir à une perte excessive de NaCl et à une tains présentent toutefois des troubles respiratoires sévè- déshydratation hyponatrémique dans une faible propor- res nécessitant une transplantation pulmonaire. La mu- tion de patients. 112 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting La grande majorité des hommes mucoviscidosiques présentant ce génotype sont stériles. La sévérité de l’at- (98%) est infertile en raison d’anomalies du développe- teinte respiratoire varie cependant considérablement se- ment de structures dérivant du canal de Wolff. Il s’agit lon les homozygotes  F508 [11, 12] . notamment d’une malformation ou d’une absence des L’important groupe des patients mucoviscidosique canaux déférents et d’anomalies des vésicules séminales. dont le génotype de CFTR est identique (homozygotie Des anomalies de la motilité et de la morphologie du  F508) constitue une population de référence pour l’éva- sperme ont été également décrites, bien que du sperme luation de l’effet d’autres mutations de ce gène sur le phé- prélevé par aspiration testiculaire ait permis des grosses- notype de la mucoviscidose. Des études des relations gé- ses menées à terme. notype/phénotype ont révélé que le génotype de CFTR était étroitement corrélé à la sévérité de l ’atteinte pancréa- tique [11] . La plupart des mutations sont associées à une Contribution du génotype de CFTR insuffisance pancréatique, mais environ 24 le sont à une suffisance pancréatique. Ces mutations altèrent la fonc- Le gène CFTR code pour une protéine de 1 480 acides tion du gène CFTR mais ne l ’abolissent pas [13] . De ce fait, aminés qui fonctionne comme un canal chlorure régulé une fonction pancréatique résiduelle paraît résulter d’un par l’AMPc et comme un régulateur d’autres canaux fonctionnement partiel de ce gène. Cette association n’est ioniques. Le gène CFTR est responsable de la régulation cependant pas absolue; certains patients porteurs de mu- du transport de liquides et d ’ions à travers les membranes tations autorisant un certain fonctionnement du gène apicales des cellules épithéliales et joue un rôle central CFTR sont atteints d’une insuffisance pancréatique [13] . dans l’absorption et la sécrétion dans l’épithélium des Certaines mutations produisent également des anomalies voies aériennes et des canaux pancréatiques. Sa dysfonc- spécifiques de la fonction pancréatique, par exemple tion induit des modifications de la teneur en eau et en L99TF, qui est étroitement associée à une pancréatite [14] . NaCl du liquide de surface des voies aériennes et des sé- Les complications digestives telles qu’un IM surviennent crétions pancréatiques, ce qui aboutit à une altération des généralement chez des patients porteurs de mutations in- mécanismes de defense et à des obstructions qui détrui- duisant une insuffisance pancréatique. Le taux d’IM est sent ces deux organes par la suite. Plus de 1 400 mutations toutefois plus faible chez les patients porteurs de la muta- du gène CFTR ont été rapportées au CF Genetic Analysis tion G551D, qui provoque une insuffisance pancréatique, Consortium (www.genet.sickkids.on.ca/cftr); 1 200 d’en- que chez les homozygotes  F508 [15, 16] . La suffisance tre elles ont été associées à la maladie, et les 200 restantes pancréatique a été associée à des troubles respiratoires paraissent être des variants bénins. Malgré cette extrême moins sévères, mais il a été difficile de déterminer des diversité allélique, une seule mutation, qui est une délé- mutations spécifiques induisant à la fois une suffisance tion de la phénylalanine à la position 508 (appelée  F508), pancréatique et une atteinte respiratoire discrète. Un représente 70% des allèles mucoviscidosiques au plan exemple en est la mutation A455E. Deux études ont mon- mondial [10] . La mutation  F508 s’observe presque ex- tré que la progression de l’atteinte respiratoire était plus clusivement chez des Caucasiens européens et sa fré- lente chez les patients porteurs de cette mutation que chez quence s’accroît en remontant du bassin méditerranéen ceux homozygotes pour la mutation  F508 [17, 18] . vers les parties nord de l’Europe [10] . Environ 5 à 20 Le génotype de CFTR est faiblement corrélé au degré autres mutations de CFTR représentent 10 à 20% des al- d’anomalie de la concentration de chlorure dans la sueur, lèles mucoviscidosiques [10] . La répartition des muta- et ceci survient généralement dans le contexte d’une suf- tions «moins fréquentes» varie selon les populations. Les fisance pancréatique. En d ’autres termes, les patients por- mutations restantes de CFTR sont rares, à l’exception teurs de mutations autorisant une fonction partielle per- d’un très petit nombre, qui a atteint une fréquence élevée mettant une suffisance pancréatique tendent également à dans des populations isolées en raison d’un effet fonda- présenter des élévations moins anormales de cette con- teur. La fréquence élevée de la mutation  F508 explique centration [19] . Enfin, les anomalies des voies génitales que le même génotype de CFTR (  F508/  F508) est pré- masculines dues à la mucoviscidose sont étroitement as- sent chez 50% des patients mucoviscidosiques. Les homo- sociées au génotype de CFTR. La mutation de site d’épis- zygotes  F508 ont été étudiés de façon approfondie, et ce sage 3849+10kbC ] T est associée à un taux élevé de fer- génotype est presque toujours associé à une insuffisance tilité chez les hommes atteints d’une mucoviscidose, bien pancréatique [11] . La concentration de chlorure est élevée qu’elle induise des troubles respiratoires de ty pe mucovis- dans la sueur de ces sujets, et tous ceux de sexe masculin cidosique [20] . Causes des variations phénotypiques de Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 113 la mucoviscidose Deux mutations de CFTR démontrent à quel point L’une des méthodes les plus efficientes de détermina- cette association entre génotype et phénotype peut être tion du rôle de facteurs génétiques dans la variabilité subtile. Une mutation responsable de mucoviscidose d’une maladie chez l’homme consiste à étudier des fa- (R117H) est également fréquente chez les hommes pré- milles dont plusieurs enfants sont atteints. Les frères et sentant de façon isolée une absence bilatérale congéni- sœurs ont 50% de gènes en commun. De ce fait, la réci- tale des canaux déférents (ABCD). Cette dernière situa- dive de complications dans une fratrie à un taux plus éle- tion possède des caractéristiques identiques à celles ob- vé que chez des patients non apparentée peut impliquer servées chez les sujets de sexe masculin présentant une des facteurs génétiques. Un exemple en est l’IM. Si le pre- mucoviscidose, mais les hommes atteints d’une ABCD mier-né d’une famille est atteint d’une mucoviscidose et ne présentent pas d’atteinte respiratoire réduisant l’es- d’un IM, chaque enfant suivant atteint d’une mucovisci- pérance de vie, bien que pouvant être porteurs de muta- dose sera exposé à un risque de 25% de l’être également tions de chaque gène CFTR. La différence entre les hom- d’un IM. Le risque de récidive dans une fratrie est subs- mes atteints d’une mucoviscidose et ceux présentant tantiellement plus élevé que chez des patients non appa- une ABCD, qui sont tous porteurs de la mutation R117H, rentés (environ 15%). D’autres exemples de complications est qu’une seconde mutation est présente dans le gène de avec risque élevé de récidive et présentant des caractéris- ceux du premier de ces deux groupes [21] . Ainsi, la pré- tiques pathologiques hautement similaires entre les mem- sence d’une seconde altération (appelée 5T) réduisant la bres d’une fratrie sont les troubles de la fonction pancréa- quantité de protéine CFTR produite induit également la tique, l’atteinte hépatique et les infections à Pseudomonas sur venue d ’une atteinte respiratoire réduisant l ’espéran- [23–26] . Les membres d’une fratrie partagent toutefois le ce de vie chez les hommes présentant une ABCD. Il est même environnement (domicile, école, établissement de intriguant de constater que la mutation 5T induit par soins, etc.) et, de ce fait, des taux plus élevés de récidive elle-même une mucoviscidose quant elle est associée à chez ces sujets n’impliquent pas nécessairement des mo- une anomalie de la longueur d’un variant adjacent de dificateurs génétiques. Un test formel de l’effet d’un mo- séquence appelé séquence TG. Les hommes porteurs dificateur génétique par rapport à celui d’un modifica- d ’une séquence TG plus longue associée au variant 5T et teur non génétique consiste à étudier des jumeaux at- d’une autre mutation du gène CFTR (telle que  F508) teints. La comparaison de jumeaux monozygotes (100% sont généralement atteints d’une ABCD. Ceux porteurs de gènes en commun) et dizygotes (50% de gènes en com- de la même association de mutations (  F508 et 5T) et mun) permet d’estimer les effets génétiques (héritabilité). de la séquence TG courte plus fréquente sont générale- En utilisant cette approche, des investigateurs ont montré ment exempts d’anomalie [22] . En raison de cette asso- qu’une mesure de la masse corporelle (la taille pour le ciation entre le génotype de CFTR et le phénotype mu- poids) était principalement déterminée par des gènes coviscidosique, les multiples altérations de CFTR doi- [27] . Des facteurs génétiques indépendants du CFTR pa- vent être considérées comme contribuant à l’évolution raissent également inf luencer la fonction intestinale chez clinique. les patients mucoviscidosiques en altérant la sécrétion de chlorure [28, 29] et peuvent modifier la croissance de ces sujets [30] . Contributions de modificateurs génétiques Une méthode d’identification de gènes modifiant spé- cifiquement le phénotype mucoviscidosique consiste à Certaines données sont en faveur d’une association sélectionner des gènes candidats sur la base des connais- entre des mutations induisant une mucoviscidose et l’at- sances de la physiopathologie de la mucoviscidose. Ces teinte respiratoire (par exemple A455E et R117H, comme gènes candidats codent pour des protéines qui jouent un décrit plus haut), mais le génoty pe de CFTR ne permet pas rôle dans la progression de la maladie (par exemple des le plus souvent de prévoir la sévérité des troubles respira- médiateurs de l’inf lammation). Des variants ADN sont toires. Cette situation est principalement due à l’impor- identifiés dans ces gènes candidats et leur répartition est tante variabilité de l’état de la fonction respiratoire obser- déterminée chez des patients mucoviscidosiques strati- vée chez les patients mucoviscidosiques dont le génotype fiés en fonction de la sévérité de la maladie. Si les résultats de CFTR est identique [12] . Cette observation indique indiquent que les variants d’un gène candidat sont asso- que des facteurs indépendants de CFTR doivent substan- ciés à une plus grande sévérité de la maladie, il est pos- tiellement contribuer aux variations de l’atteinte respira- sible de conclure que ce candidat est un modificateur. toire. Cette approche est puissante, mais est cependant enta- 114 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting chée du problème inhérent à la répartition des patients en nes qui n’auraient pas été sélectionnés par la méthode des différents groupes. Des variants génétiques peuvent dif- gènes candidats. Ces gènes pourraient posséder des fonc- férer de façon fortuite ou en raison de différences non tions différentes de celles envisagées pour les modifica- reconnues entre les deux groupes, ce qui affecte la répar- teurs, mais, en raison de leur corrélation génétique avec tition des variants qui ne sont pas corrélés à la sévérité de la maladie, il peut être démontré qu’ils sont des modifi- la maladie. De ce fait, les études d ’association cas-témoins cateurs de la mucoviscidose. Cette approche a été appli- tendent à identifier un certain nombre de gènes modifi- quée afin d’identifier le CFTR comme gène responsable cateurs candidats faussement positifs. Une approche des- de la mucoviscidose. Les études de familles sont idéale- tinée à réduire ces faux positifs est de tester des gènes ment adaptées à la dernière approche. Les membres des candidats dans différentes populations de patients. fratries atteints d’une mucoviscidose peuvent être re- Drumm et coll. [31] ont testé selon cette approche dix gè- groupés en fonction du degré de similitude afin de me- nes candidats dont des études précédente avaient montré surer la sévérité de la maladie (par exemple atteinte res- qu’ils modifiaient la sévérité d’une mucoviscidose. Leur piratoire). Ces sujets sont alors testés à la recherche de étude multicentrique a été menée chez 808 patients mu- corrélations entre le degré de partage d’une région géné- coviscidosiques recrutés sur la base de la sévérité de la tique et le degré de similitude de la sévérité de la maladie. maladie. Sur ces dix variants génétiques, un seul gène Il est ainsi possible de tester deux membres d’une fratrie «modificateur» (celui du facteur transformant la crois- présentant une atteinte respiratoire sévère af in de recher- sance  1, TGF  1) a été associé à une atteinte respiratoire chez des gènes modificateurs communs responsables de plus sévère. Les auteurs ont confirmé leurs résultats en celle-ci. Des frères ou sœurs différents, l’un sévèrement testant le gène du TGF  1 dans un second groupe de 498 atteint, l’autre légèrement, ne devraient pas partager un patients atteints d’une mucoviscidose [31] . Des variants même gène modificateur. Cette méthode, appelée con- de ce gène ont été associés à une sensibilité à l’asthme et cordance, a été appliqués à des membres d’une fratrie à une protection contre la survenue d’une bronchopneu- atteints d’une mucoviscidose afin de démontrer un rôle mopathie chronique obstructive chez des fumeurs, ce qui d’une région du chromosome 19 qui pourrait contenir a conforté le concept selon lequel des gènes modificateurs un modificateur ayant trait à l’IM [43] . Une puissante intervenant dans la mucoviscidose peuvent également extension des méthodes basées sur des familles consiste jouer un rôle pathologique dans des affections plus bana- à tester des parents et leurs enfants mucoviscidosiques les [32–35] . Des variants de deux autres gènes (ceux du afin d’identifier une transmission de gènes modifica- facteur de nécrose tumorale  et de la lectine liant le man- teurs. Dans cette situation, l’objectif est de déterminer si nose) ont été associés à la sévérité de l’atteinte respira- un variant d’un gène modificateur a été transmis plus toire indépendamment du génotype de CFTR dans plus souvent que prévu sur la base du hasard à des enfants re- d’un groupe de patients mucoviscidosiques [36–40] . groupés en fonction de la sévérité de la maladie. Cette Drumm et coll. [31] ont inclus ces deux gènes dans une méthode, appelée test de déséquilibre de la transmission étude de reproductibilité et n’ont pas observé d’associa- (TDT), n’est pas sujette aux erreurs dues à une stratifica- tion avec la sévérité de l’atteinte respiratoire. Les gènes tion, qui sont le f léau des études d’association. Il est tou- modificateurs dont l’effet est réel mais discret ne peuvent tefois nécessaire de tester les deux patients afin que l’ef- cependant pas être détectés par toute étude. Des effets ficacité du TDT soit maximale. L’obtention de l’ADN de modificateurs subtils sur le phénotype peuvent être mas- tous les membres de la famille peut être difficile, notam- qués par des variations dues à des facteurs non génétiques ment quand les patients sont âgés. Les études basées sur tels qu’une différence entre les traitements effectués par des familles menées en Europe, au Canada et aux États- les divers centres [41] . Il n’est donc pas surprenant que Unis disposent cependant d’ensemble de patients adé- divers autres gènes modificateurs candidats n’aient été quats pour un TDT. associés à la sévérité de la maladie qu’une fois ou n’aient pas été constamment associés à celle-ci [42] . Dans les années qui viennent, il est probable que de Rôle de modificateurs environnementaux nouvelles études confirmeront ou réfuteront le rôle d’un certain nombre de gènes dans la modification du phéno- L’amélioration de la survie des patients mucoviscido- type de la mucoviscidose. De plus, il est prévisible que siques au cours des cinq ou six dernières décennies ne d’autres approches de l’identification de gènes modifica- peut être attribuée à des gènes modificateurs. Les modi- teurs telles que le clonage positionnel révèleront des gè- fications du traitement, particulièrement le développe- Causes des variations phénotypiques de Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 115 la mucoviscidose – Cl élevé dans la sueur Bronchopneu- (>60 mmol/l) Fig. 1. Ca uses de variation des principales mopathie manifestations de la mucoviscidose. La chronique contribution relative du génotype de obstructive CFTR, des gènes modificateurs et des fac- teurs environnementaux est estimée pour Absence bilatérale chacun des appareils et organes affectés congénitale des Atteinte du par la mucoviscidose. Le génotype de canaux déférents pancréas CFTR est le principal déterminant de la sé- exocrine vérité de l ’atteinte pancréatique et des mal- formations de l’appareil génital masculin. Des gènes modificateurs et des facteurs Gènes modificateurs Facteurs environnementaux Génotype de CFTR environnementaux jouent un rôle impor- tant dans la sévérité de l’atteinte respira- toire. ment du traitement substitutif par enzymes pancréati- L’amélioration de l’évolution clinique par la réduction ques et la création de centres multidisciplinaires de prise des variations de traitement entre centres cliniques afin en charge de la mucoviscidose, ont nettement modifié que tous les patients reçoivent des soins optimisés est un l’évolution de cette maladie (voir «Soins des patients at- des piliers de la prise en charge actuelle de la mucovisci- teints d’une mucoviscidose» par B. Strandvik dans ce dose. Des fondations dédiées à la défense des patients ont même numéro). Ces «facteurs modifiants» sont de na- utilisé leurs ressources et aptitudes organisationnelle afin ture environnementale. L’identification d’expositions d’établir des centres de soins multidisciplinaires qui per- environnementales spécifiques influençant l’évolution mettent d’optimiser et d’uniformiser le traitement. Aux clinique est une méthode puissante de détermination de États-Unis, de récents efforts ont visé à améliorer le statut facteurs accessibles à une intervention. L’évaluation de la nutritionnel des patients mucoviscidosiques, sachant contribution de l’environnement au phénotype a été dif- qu’une malnutrition est associée à une atteinte respira- ficile en raison de la diversité des composantes impli- toire plus grave et à une évolution clinique plus sévère. quées et de l’absence de mesure objective pour un grand Enfin, l’observance est manifestement un point clé pour nombre d’entre elles. Malgré ces limites, le tabagisme les patients mucoviscidosiques, comme dans toute affec- passif a été relié à une altération de la fonction respira- tion chronique. Même si un traitement modifiant la fonc- toire [44–46] . La suppression de l’exposition des patients tion de la protéine CFTR pouvait être développé, sa réus- mucoviscidosiques à la fumée de tabac est une mesure site devrait dépendre de la volonté du patient d’adhérer à relativement simple pour améliorer l’évolution. Des étu- vie à un schéma thérapeutique. De ce fait, l’accent mis sur des ont montré qu’une intervention nutritionnelle inten- les comportements sains et l’observance des soins de rou- sive modifiait également l’évolution [47–50] . Il est inté- tine et d’une prise en charge anticipatrice seront proba- ressant de noter que la réponse des patients au traitement blement à l’origine de la poursuite de l’amélioration de nutritionnel est variable, ce qui suggère que d’autres fac- l’évolution clinique de la mucoviscidose. teurs environnementaux et/ou génétiques peuvent inter- venir [51] . Une colonisation des voies respiratoires par P. aeruginosa et Burkholderia cepacia est un événement Conclusion lié à l’environnement [52, 53] et est associée à un réduc- tion de la longévité [54–57] . Ici encore, des modifications Le traitement de la mucoviscidose a connu des succès de facteurs environnementaux, tels que le contrôle des étonnants, alors que cette maladie était jadis fréquem- infections, peuvent prévenir la dissémination de sous- ment fatale au cours de la première année de la vie. L’iden- types virulents de ces bactéries. tification des facteurs clés qui déterminent l’évolution 116 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting clinique chez chaque patient et le développement de trai- cidose. Ces études ont révélé que d’autres facteurs modi- tements destinés à leur répondre accroissent la longévité ficateurs, tant génétiques que non génétiques, jouaient un de tous les sujets atteints d’une mucoviscidose. L’identifi- rôle important dans la détermination de la sévérité de cation du gène du CFTR a été une étape majeure du pro- cette maladie ( fig. 1). P our la prochaine décennie, le défi grès des connaissances de la physiopathologie à l’échelon sera d’identifier et de caractériser ces facteurs afin d’op- moléculaire et de la détermination du degré auquel la timiser l’évolution clinique chez tous les patients atteints fonction du CFTR inf luence l’évolution d’une mucovis- d’une mucoviscidose. Références 1 Cutting GR: Cystic fibrosis; in Emery and 13 Koch C, Cuppens H, Rainisio M, et al: Euro- 22 Groman JD, Hefferon TW, Casals T, et al: Rimoin’s Principles and Practice of Medical pean Epidemiologic Registry of Cystic Fi- Variation in a repeat sequence determines Genetics, ed 4. 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Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose

Annales Nestlé (Ed. française) , Volume 64 (3): 8 – Apr 1, 2007

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Karger
Copyright
© 2006 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
ISSN
0250-9644
eISSN
1661-3732
DOI
10.1159/000099044
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Abstract

Annales Nestlé Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 DOI: 10.1159/000099044 Causes des variations phénotypiques de la mucoviscidose Garry R. Cutting Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Md. , États-Unis Mots-clés Introduction Gènes modificateurs  Facteurs environnementaux Gène du CFTR La mucoviscidose, maladie monogénique qui atteint 60 000 personnes au plan mondial, est due à des anoma- lies du gène régulateur de la conductance transmembra- Résumé naire de la mucoviscidose (CFTR). Elle atteint principa- La mucoviscidose est due à une anomalie fonctionnelle du lement des sujets d’origine caucasienne européenne avec gène régulateur de la conductance transmembranaire de la une incidence de 1/2 000 à 1/4 000 [1] . Elle est beaucoup mucoviscidose (CFTR). L’évolution de la mucoviscidose est moins fréquente dans les populations d’origine africaine très variables, certains sujets décédant de cette maladie au et asiatique. La fréquence de la mucoviscidose est plus cours de leur première décennie tandis que d’autres attei- élevée dans certains groupes caucasiens que dans d ’autres, gnent leurs quatrième et cinquième décennies. Les atteintes sans doute en raison d’un effet fondateur [2, 3]. La cause viscérales et les complications diffèrent également entre les de la fréquence élevée de porteurs de mutations à l’ori- patients. Certaine des variations phénotypiques de la muco- gine de la mucoviscidose chez les Caucasiens (1 sur 30) viscidose peuvent être attribuées à la nature de l’anomalie n’est pas connue, bien qu’un avantage pour l’hétérozygo- du gène du CFTR. Le génotype CFTR détermine principale- te soit l’explication préférée [1]. L ’implication de tout mé- ment le degré de dysfonction pancréatique exocrine et est canisme doit prendre en compte le fait que, chez les Cau- corrélé au degré d’anomalie de la concentration du chlorure casiens, la mucoviscidose est due à la présence d’une mu- dans la sueur et de malformation de l’appareil génital mas- tation fréquente qui est absente dans d’autres groupes culin. Des facteurs indépendants du CFTR sont cependant ethniques, sauf dans des cas imputables à un métissage. responsable de variations de l’atteinte respiratoire, princi- De ce fait, l’explication de la fréquence élevée de cette mu- pale cause de morbidité et de mortalité dans la mucovisci- tation (  F508; voir plus bas) expliquera sans doute éga- dose. Ces dernières années, des gènes modificateurs in- lement la prévalence élevée de la mucoviscidose chez les fluençant la sévérité de l’atteinte respiratoire ont été iden- Caucasiens. L’étiologie de la mucoviscidose est désormais tifiés chez des patients atteints de mucoviscidose. Des fac- connue, et la question actuelle est donc de déterminer teurs non génétiques tels que le statut socio-économique et pourquoi l’évolution de cette maladie diffère en fonction le tabagisme passif influencent également l’évolution respi- des patients. La revue qui suit présente une synthèse des ratoire. Des connaissances plus complètes des causes des va- connaissances actuelles sur le rôle des variations du gène riations entre les patients atteints de mucoviscidose sont en du CFTR ainsi que des données émergentes sur l’impor- cours d’acquisition, facilitant le développement de nouvel- tance de facteurs indépendants de ce gène dans la déter- les mesures pronostiques et de traitements innovants. mination de la sévérité d’une mucoviscidose. Copyright © 2006 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel © 2006 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Garry R. Cutting, MD 0250–9644/06/0643–0111$23.50/0 Johns Hopkins Hospital Fax +41 61 306 12 34 733 N. Broadway, BRB – Suite 551 – Room 559 E-Mail [email protected] Accessible en ligne à: Baltimore, MD 21287-3914 (USA) www.karger.com www.karger.com/anf Tel. +1 410 955 1773, Fax +1 410 614 0213, E-Mail [email protected] Variations phénotypiques de la mucoviscidose coviscidose affecte également le pancréas endocrine. Tandis qu’une majorité de patients atteignait l’âge adulte, A l’époque de la première description de la mucovis- des études ont montré qu’une intolérance au glucose sur- cidose en tant qu’entité distincte dans les années 1940, la venait dans une importante proportion d’entre eux et plupart des patients atteints de cette maladie en décé- qu’un diagnostic de diabète était posé chez 30% vers l’âge daient avant leur premier anniversaire en raison d’une de 35 ans [6] . La survenue d’un diabète a été associée à malnutrition due à la dysfonction du pancréas exocrine. une atteinte respiratoire plus sévère et à une réduction de Le traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine, la longévité [7] . particulièrement le développement du traitement enzy- D’autres manifestations digestives peuvent survenir matique substitutif, a permis aux patients de survivre au cours de la mucoviscidose comme une hépatopathie et au-delà de leur première décennie. La survie médiane a une occlusion intestinale. La plupart des patients présen- progressivement augmenté depuis les années 1940, et l ’es- tent un certain degré d ’atteinte hépatobiliaire à l ’autopsie, pérance de vie médiane des patients atteints d’une muco- et une hépatopathie sévère, avec cirrhose, hypertension viscidose est actuellement de 36,2 ans aux États-Unis. portale et varices œsophagienne, survient chez environ Malgré cet accroissement impressionnant, l’âge du décès 5%. L’apparition de ces troubles est habituellement asso- continue à varier fortement en fonction des patients. Cer- ciée à une réduction de la survie; environ 2% des patients ème tains décèdent avant leur 10 anniversaire, tandis que décèdent de complications d’une atteinte hépatique [4] . d ’autres atteignent la cinquantaine ou la soixantaine. L’at- Une occlusion intestinale en période néonatale, appelée teinte respiratoire est actuellement la principale cause de iléus méconial (IM), est une complication bien reconnue, morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose et est ac- qui affecte environ 15% des patients mucoviscidosiques tuellement responsable de 90% des décès dus à cette ma- [4] . Grâce aux techniques modernes de chirurgie pédia- ladie [4] . La sévérité de cette atteinte varie considérable- trique, elle n’est fatale que dans des cas rarissimes. Dans ment en fonction des patients. Par exemple, certains d ’en- certaines situations, l’occlusion peut être levée par un la- tre eux présentent un profil obstructif au cours des vement à la gastrograffine. Un syndrome d’occlusion in- premières années de leur vie, compliqué d’infections testinale distale (OID) affecte des enfants plus âgés et des dues à Pseudomonas aeruginosa, à de s champignons et, adultes atteints d’une mucoviscidose. Selon des estima- plus tard dans la vie, à des mycobactéries atypiques. tions, 7 à 40% des patients mucoviscidosiques présentent D’autres présentent relativement peu de troubles respira- un épisode d’OID au cours de leur vie [9] . L’IM et les OID toires jusqu’à leur troisième décennie, puis un épisode ont des caractéristiques cliniques similaires, et taux plus d’hémoptysie survient et est suivi d’une dégradation ra- élevé d’OID a été observé chez des patients ayant présen- pide aboutissant à la nécessité d’une transplantation pul- té un IM, ce qui suggère que ces deux complications par- monaire au bout de quelques années. La plupart des pa- tagent une étiologie commune. tients atteints d’une mucoviscidose souffrent également L’augmentation de la concentration de sodium et de d’une rhinosinusite chronique et un sous-groupe pré- chlorure dans la sueur est une caractéristique biochimi- sente une polypose nasale. que spécifique de la mucoviscidose. L’anomalie de la con- Des anomalies pancréatiques sont présentes chez la centration du chlorure est plus spécifique de la mucovis- quasi-totalité des patients mucoviscidosiques. La plupart cidose et utilisée comme critère diagnostique depuis plus sont atteints d’une insuffisance exocrine sévère nécessi- de quarante ans. Les concentrations de chlorure dans la tant un traitement enzymatique substitutif afin de per- sueur varient parmi les sujets en bonne santé et les pa- mettre une absorption suffisante des lipides et glucides et tients mucoviscidosiques. Ces concentrations peuvent d’éviter des carences vitaminiques. L’absorption des lipi- être de 40 à 60 mmol/l chez certains adultes en bonne des et des glucides est satisfaisante sans traitement enzy- santé mais, chez un nourrisson ou un enfant, des valeurs matique dans une faible proportion (5–10%) de patients, de cet ordre sont compatibles avec un diagnostic de mu- qualifiés de suffisants pancréatiques. Chez ces patients, coviscidose. La concentration du chlorure dans la sueur l’évolution de la maladie est généralement moins sévère est supérieure à 60 mmol/l (moyenne : environ 105 mmol/ avec une atteinte respiratoire moins marquée, des ano- l) chez la plupart des patients atteints d’une mucovisci- malies plus discrètes de la concentration de chlorure dans dose. Des anomalies de la concentration d’ions dans la la sueur et moins de complications digestives [5] . Cer- sueur peut aboutir à une perte excessive de NaCl et à une tains présentent toutefois des troubles respiratoires sévè- déshydratation hyponatrémique dans une faible propor- res nécessitant une transplantation pulmonaire. La mu- tion de patients. 112 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting La grande majorité des hommes mucoviscidosiques présentant ce génotype sont stériles. La sévérité de l’at- (98%) est infertile en raison d’anomalies du développe- teinte respiratoire varie cependant considérablement se- ment de structures dérivant du canal de Wolff. Il s’agit lon les homozygotes  F508 [11, 12] . notamment d’une malformation ou d’une absence des L’important groupe des patients mucoviscidosique canaux déférents et d’anomalies des vésicules séminales. dont le génotype de CFTR est identique (homozygotie Des anomalies de la motilité et de la morphologie du  F508) constitue une population de référence pour l’éva- sperme ont été également décrites, bien que du sperme luation de l’effet d’autres mutations de ce gène sur le phé- prélevé par aspiration testiculaire ait permis des grosses- notype de la mucoviscidose. Des études des relations gé- ses menées à terme. notype/phénotype ont révélé que le génotype de CFTR était étroitement corrélé à la sévérité de l ’atteinte pancréa- tique [11] . La plupart des mutations sont associées à une Contribution du génotype de CFTR insuffisance pancréatique, mais environ 24 le sont à une suffisance pancréatique. Ces mutations altèrent la fonc- Le gène CFTR code pour une protéine de 1 480 acides tion du gène CFTR mais ne l ’abolissent pas [13] . De ce fait, aminés qui fonctionne comme un canal chlorure régulé une fonction pancréatique résiduelle paraît résulter d’un par l’AMPc et comme un régulateur d’autres canaux fonctionnement partiel de ce gène. Cette association n’est ioniques. Le gène CFTR est responsable de la régulation cependant pas absolue; certains patients porteurs de mu- du transport de liquides et d ’ions à travers les membranes tations autorisant un certain fonctionnement du gène apicales des cellules épithéliales et joue un rôle central CFTR sont atteints d’une insuffisance pancréatique [13] . dans l’absorption et la sécrétion dans l’épithélium des Certaines mutations produisent également des anomalies voies aériennes et des canaux pancréatiques. Sa dysfonc- spécifiques de la fonction pancréatique, par exemple tion induit des modifications de la teneur en eau et en L99TF, qui est étroitement associée à une pancréatite [14] . NaCl du liquide de surface des voies aériennes et des sé- Les complications digestives telles qu’un IM surviennent crétions pancréatiques, ce qui aboutit à une altération des généralement chez des patients porteurs de mutations in- mécanismes de defense et à des obstructions qui détrui- duisant une insuffisance pancréatique. Le taux d’IM est sent ces deux organes par la suite. Plus de 1 400 mutations toutefois plus faible chez les patients porteurs de la muta- du gène CFTR ont été rapportées au CF Genetic Analysis tion G551D, qui provoque une insuffisance pancréatique, Consortium (www.genet.sickkids.on.ca/cftr); 1 200 d’en- que chez les homozygotes  F508 [15, 16] . La suffisance tre elles ont été associées à la maladie, et les 200 restantes pancréatique a été associée à des troubles respiratoires paraissent être des variants bénins. Malgré cette extrême moins sévères, mais il a été difficile de déterminer des diversité allélique, une seule mutation, qui est une délé- mutations spécifiques induisant à la fois une suffisance tion de la phénylalanine à la position 508 (appelée  F508), pancréatique et une atteinte respiratoire discrète. Un représente 70% des allèles mucoviscidosiques au plan exemple en est la mutation A455E. Deux études ont mon- mondial [10] . La mutation  F508 s’observe presque ex- tré que la progression de l’atteinte respiratoire était plus clusivement chez des Caucasiens européens et sa fré- lente chez les patients porteurs de cette mutation que chez quence s’accroît en remontant du bassin méditerranéen ceux homozygotes pour la mutation  F508 [17, 18] . vers les parties nord de l’Europe [10] . Environ 5 à 20 Le génotype de CFTR est faiblement corrélé au degré autres mutations de CFTR représentent 10 à 20% des al- d’anomalie de la concentration de chlorure dans la sueur, lèles mucoviscidosiques [10] . La répartition des muta- et ceci survient généralement dans le contexte d’une suf- tions «moins fréquentes» varie selon les populations. Les fisance pancréatique. En d ’autres termes, les patients por- mutations restantes de CFTR sont rares, à l’exception teurs de mutations autorisant une fonction partielle per- d’un très petit nombre, qui a atteint une fréquence élevée mettant une suffisance pancréatique tendent également à dans des populations isolées en raison d’un effet fonda- présenter des élévations moins anormales de cette con- teur. La fréquence élevée de la mutation  F508 explique centration [19] . Enfin, les anomalies des voies génitales que le même génotype de CFTR (  F508/  F508) est pré- masculines dues à la mucoviscidose sont étroitement as- sent chez 50% des patients mucoviscidosiques. Les homo- sociées au génotype de CFTR. La mutation de site d’épis- zygotes  F508 ont été étudiés de façon approfondie, et ce sage 3849+10kbC ] T est associée à un taux élevé de fer- génotype est presque toujours associé à une insuffisance tilité chez les hommes atteints d’une mucoviscidose, bien pancréatique [11] . La concentration de chlorure est élevée qu’elle induise des troubles respiratoires de ty pe mucovis- dans la sueur de ces sujets, et tous ceux de sexe masculin cidosique [20] . Causes des variations phénotypiques de Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 113 la mucoviscidose Deux mutations de CFTR démontrent à quel point L’une des méthodes les plus efficientes de détermina- cette association entre génotype et phénotype peut être tion du rôle de facteurs génétiques dans la variabilité subtile. Une mutation responsable de mucoviscidose d’une maladie chez l’homme consiste à étudier des fa- (R117H) est également fréquente chez les hommes pré- milles dont plusieurs enfants sont atteints. Les frères et sentant de façon isolée une absence bilatérale congéni- sœurs ont 50% de gènes en commun. De ce fait, la réci- tale des canaux déférents (ABCD). Cette dernière situa- dive de complications dans une fratrie à un taux plus éle- tion possède des caractéristiques identiques à celles ob- vé que chez des patients non apparentée peut impliquer servées chez les sujets de sexe masculin présentant une des facteurs génétiques. Un exemple en est l’IM. Si le pre- mucoviscidose, mais les hommes atteints d’une ABCD mier-né d’une famille est atteint d’une mucoviscidose et ne présentent pas d’atteinte respiratoire réduisant l’es- d’un IM, chaque enfant suivant atteint d’une mucovisci- pérance de vie, bien que pouvant être porteurs de muta- dose sera exposé à un risque de 25% de l’être également tions de chaque gène CFTR. La différence entre les hom- d’un IM. Le risque de récidive dans une fratrie est subs- mes atteints d’une mucoviscidose et ceux présentant tantiellement plus élevé que chez des patients non appa- une ABCD, qui sont tous porteurs de la mutation R117H, rentés (environ 15%). D’autres exemples de complications est qu’une seconde mutation est présente dans le gène de avec risque élevé de récidive et présentant des caractéris- ceux du premier de ces deux groupes [21] . Ainsi, la pré- tiques pathologiques hautement similaires entre les mem- sence d’une seconde altération (appelée 5T) réduisant la bres d’une fratrie sont les troubles de la fonction pancréa- quantité de protéine CFTR produite induit également la tique, l’atteinte hépatique et les infections à Pseudomonas sur venue d ’une atteinte respiratoire réduisant l ’espéran- [23–26] . Les membres d’une fratrie partagent toutefois le ce de vie chez les hommes présentant une ABCD. Il est même environnement (domicile, école, établissement de intriguant de constater que la mutation 5T induit par soins, etc.) et, de ce fait, des taux plus élevés de récidive elle-même une mucoviscidose quant elle est associée à chez ces sujets n’impliquent pas nécessairement des mo- une anomalie de la longueur d’un variant adjacent de dificateurs génétiques. Un test formel de l’effet d’un mo- séquence appelé séquence TG. Les hommes porteurs dificateur génétique par rapport à celui d’un modifica- d ’une séquence TG plus longue associée au variant 5T et teur non génétique consiste à étudier des jumeaux at- d’une autre mutation du gène CFTR (telle que  F508) teints. La comparaison de jumeaux monozygotes (100% sont généralement atteints d’une ABCD. Ceux porteurs de gènes en commun) et dizygotes (50% de gènes en com- de la même association de mutations (  F508 et 5T) et mun) permet d’estimer les effets génétiques (héritabilité). de la séquence TG courte plus fréquente sont générale- En utilisant cette approche, des investigateurs ont montré ment exempts d’anomalie [22] . En raison de cette asso- qu’une mesure de la masse corporelle (la taille pour le ciation entre le génotype de CFTR et le phénotype mu- poids) était principalement déterminée par des gènes coviscidosique, les multiples altérations de CFTR doi- [27] . Des facteurs génétiques indépendants du CFTR pa- vent être considérées comme contribuant à l’évolution raissent également inf luencer la fonction intestinale chez clinique. les patients mucoviscidosiques en altérant la sécrétion de chlorure [28, 29] et peuvent modifier la croissance de ces sujets [30] . Contributions de modificateurs génétiques Une méthode d’identification de gènes modifiant spé- cifiquement le phénotype mucoviscidosique consiste à Certaines données sont en faveur d’une association sélectionner des gènes candidats sur la base des connais- entre des mutations induisant une mucoviscidose et l’at- sances de la physiopathologie de la mucoviscidose. Ces teinte respiratoire (par exemple A455E et R117H, comme gènes candidats codent pour des protéines qui jouent un décrit plus haut), mais le génoty pe de CFTR ne permet pas rôle dans la progression de la maladie (par exemple des le plus souvent de prévoir la sévérité des troubles respira- médiateurs de l’inf lammation). Des variants ADN sont toires. Cette situation est principalement due à l’impor- identifiés dans ces gènes candidats et leur répartition est tante variabilité de l’état de la fonction respiratoire obser- déterminée chez des patients mucoviscidosiques strati- vée chez les patients mucoviscidosiques dont le génotype fiés en fonction de la sévérité de la maladie. Si les résultats de CFTR est identique [12] . Cette observation indique indiquent que les variants d’un gène candidat sont asso- que des facteurs indépendants de CFTR doivent substan- ciés à une plus grande sévérité de la maladie, il est pos- tiellement contribuer aux variations de l’atteinte respira- sible de conclure que ce candidat est un modificateur. toire. Cette approche est puissante, mais est cependant enta- 114 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting chée du problème inhérent à la répartition des patients en nes qui n’auraient pas été sélectionnés par la méthode des différents groupes. Des variants génétiques peuvent dif- gènes candidats. Ces gènes pourraient posséder des fonc- férer de façon fortuite ou en raison de différences non tions différentes de celles envisagées pour les modifica- reconnues entre les deux groupes, ce qui affecte la répar- teurs, mais, en raison de leur corrélation génétique avec tition des variants qui ne sont pas corrélés à la sévérité de la maladie, il peut être démontré qu’ils sont des modifi- la maladie. De ce fait, les études d ’association cas-témoins cateurs de la mucoviscidose. Cette approche a été appli- tendent à identifier un certain nombre de gènes modifi- quée afin d’identifier le CFTR comme gène responsable cateurs candidats faussement positifs. Une approche des- de la mucoviscidose. Les études de familles sont idéale- tinée à réduire ces faux positifs est de tester des gènes ment adaptées à la dernière approche. Les membres des candidats dans différentes populations de patients. fratries atteints d’une mucoviscidose peuvent être re- Drumm et coll. [31] ont testé selon cette approche dix gè- groupés en fonction du degré de similitude afin de me- nes candidats dont des études précédente avaient montré surer la sévérité de la maladie (par exemple atteinte res- qu’ils modifiaient la sévérité d’une mucoviscidose. Leur piratoire). Ces sujets sont alors testés à la recherche de étude multicentrique a été menée chez 808 patients mu- corrélations entre le degré de partage d’une région géné- coviscidosiques recrutés sur la base de la sévérité de la tique et le degré de similitude de la sévérité de la maladie. maladie. Sur ces dix variants génétiques, un seul gène Il est ainsi possible de tester deux membres d’une fratrie «modificateur» (celui du facteur transformant la crois- présentant une atteinte respiratoire sévère af in de recher- sance  1, TGF  1) a été associé à une atteinte respiratoire chez des gènes modificateurs communs responsables de plus sévère. Les auteurs ont confirmé leurs résultats en celle-ci. Des frères ou sœurs différents, l’un sévèrement testant le gène du TGF  1 dans un second groupe de 498 atteint, l’autre légèrement, ne devraient pas partager un patients atteints d’une mucoviscidose [31] . Des variants même gène modificateur. Cette méthode, appelée con- de ce gène ont été associés à une sensibilité à l’asthme et cordance, a été appliqués à des membres d’une fratrie à une protection contre la survenue d’une bronchopneu- atteints d’une mucoviscidose afin de démontrer un rôle mopathie chronique obstructive chez des fumeurs, ce qui d’une région du chromosome 19 qui pourrait contenir a conforté le concept selon lequel des gènes modificateurs un modificateur ayant trait à l’IM [43] . Une puissante intervenant dans la mucoviscidose peuvent également extension des méthodes basées sur des familles consiste jouer un rôle pathologique dans des affections plus bana- à tester des parents et leurs enfants mucoviscidosiques les [32–35] . Des variants de deux autres gènes (ceux du afin d’identifier une transmission de gènes modifica- facteur de nécrose tumorale  et de la lectine liant le man- teurs. Dans cette situation, l’objectif est de déterminer si nose) ont été associés à la sévérité de l’atteinte respira- un variant d’un gène modificateur a été transmis plus toire indépendamment du génotype de CFTR dans plus souvent que prévu sur la base du hasard à des enfants re- d’un groupe de patients mucoviscidosiques [36–40] . groupés en fonction de la sévérité de la maladie. Cette Drumm et coll. [31] ont inclus ces deux gènes dans une méthode, appelée test de déséquilibre de la transmission étude de reproductibilité et n’ont pas observé d’associa- (TDT), n’est pas sujette aux erreurs dues à une stratifica- tion avec la sévérité de l’atteinte respiratoire. Les gènes tion, qui sont le f léau des études d’association. Il est tou- modificateurs dont l’effet est réel mais discret ne peuvent tefois nécessaire de tester les deux patients afin que l’ef- cependant pas être détectés par toute étude. Des effets ficacité du TDT soit maximale. L’obtention de l’ADN de modificateurs subtils sur le phénotype peuvent être mas- tous les membres de la famille peut être difficile, notam- qués par des variations dues à des facteurs non génétiques ment quand les patients sont âgés. Les études basées sur tels qu’une différence entre les traitements effectués par des familles menées en Europe, au Canada et aux États- les divers centres [41] . Il n’est donc pas surprenant que Unis disposent cependant d’ensemble de patients adé- divers autres gènes modificateurs candidats n’aient été quats pour un TDT. associés à la sévérité de la maladie qu’une fois ou n’aient pas été constamment associés à celle-ci [42] . Dans les années qui viennent, il est probable que de Rôle de modificateurs environnementaux nouvelles études confirmeront ou réfuteront le rôle d’un certain nombre de gènes dans la modification du phéno- L’amélioration de la survie des patients mucoviscido- type de la mucoviscidose. De plus, il est prévisible que siques au cours des cinq ou six dernières décennies ne d’autres approches de l’identification de gènes modifica- peut être attribuée à des gènes modificateurs. Les modi- teurs telles que le clonage positionnel révèleront des gè- fications du traitement, particulièrement le développe- Causes des variations phénotypiques de Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 115 la mucoviscidose – Cl élevé dans la sueur Bronchopneu- (>60 mmol/l) Fig. 1. Ca uses de variation des principales mopathie manifestations de la mucoviscidose. La chronique contribution relative du génotype de obstructive CFTR, des gènes modificateurs et des fac- teurs environnementaux est estimée pour Absence bilatérale chacun des appareils et organes affectés congénitale des Atteinte du par la mucoviscidose. Le génotype de canaux déférents pancréas CFTR est le principal déterminant de la sé- exocrine vérité de l ’atteinte pancréatique et des mal- formations de l’appareil génital masculin. Des gènes modificateurs et des facteurs Gènes modificateurs Facteurs environnementaux Génotype de CFTR environnementaux jouent un rôle impor- tant dans la sévérité de l’atteinte respira- toire. ment du traitement substitutif par enzymes pancréati- L’amélioration de l’évolution clinique par la réduction ques et la création de centres multidisciplinaires de prise des variations de traitement entre centres cliniques afin en charge de la mucoviscidose, ont nettement modifié que tous les patients reçoivent des soins optimisés est un l’évolution de cette maladie (voir «Soins des patients at- des piliers de la prise en charge actuelle de la mucovisci- teints d’une mucoviscidose» par B. Strandvik dans ce dose. Des fondations dédiées à la défense des patients ont même numéro). Ces «facteurs modifiants» sont de na- utilisé leurs ressources et aptitudes organisationnelle afin ture environnementale. L’identification d’expositions d’établir des centres de soins multidisciplinaires qui per- environnementales spécifiques influençant l’évolution mettent d’optimiser et d’uniformiser le traitement. Aux clinique est une méthode puissante de détermination de États-Unis, de récents efforts ont visé à améliorer le statut facteurs accessibles à une intervention. L’évaluation de la nutritionnel des patients mucoviscidosiques, sachant contribution de l’environnement au phénotype a été dif- qu’une malnutrition est associée à une atteinte respira- ficile en raison de la diversité des composantes impli- toire plus grave et à une évolution clinique plus sévère. quées et de l’absence de mesure objective pour un grand Enfin, l’observance est manifestement un point clé pour nombre d’entre elles. Malgré ces limites, le tabagisme les patients mucoviscidosiques, comme dans toute affec- passif a été relié à une altération de la fonction respira- tion chronique. Même si un traitement modifiant la fonc- toire [44–46] . La suppression de l’exposition des patients tion de la protéine CFTR pouvait être développé, sa réus- mucoviscidosiques à la fumée de tabac est une mesure site devrait dépendre de la volonté du patient d’adhérer à relativement simple pour améliorer l’évolution. Des étu- vie à un schéma thérapeutique. De ce fait, l’accent mis sur des ont montré qu’une intervention nutritionnelle inten- les comportements sains et l’observance des soins de rou- sive modifiait également l’évolution [47–50] . Il est inté- tine et d’une prise en charge anticipatrice seront proba- ressant de noter que la réponse des patients au traitement blement à l’origine de la poursuite de l’amélioration de nutritionnel est variable, ce qui suggère que d’autres fac- l’évolution clinique de la mucoviscidose. teurs environnementaux et/ou génétiques peuvent inter- venir [51] . Une colonisation des voies respiratoires par P. aeruginosa et Burkholderia cepacia est un événement Conclusion lié à l’environnement [52, 53] et est associée à un réduc- tion de la longévité [54–57] . Ici encore, des modifications Le traitement de la mucoviscidose a connu des succès de facteurs environnementaux, tels que le contrôle des étonnants, alors que cette maladie était jadis fréquem- infections, peuvent prévenir la dissémination de sous- ment fatale au cours de la première année de la vie. L’iden- types virulents de ces bactéries. tification des facteurs clés qui déterminent l’évolution 116 Ann Nestlé [Fr] 2006;64:111–118 Cutting clinique chez chaque patient et le développement de trai- cidose. Ces études ont révélé que d’autres facteurs modi- tements destinés à leur répondre accroissent la longévité ficateurs, tant génétiques que non génétiques, jouaient un de tous les sujets atteints d’une mucoviscidose. L’identifi- rôle important dans la détermination de la sévérité de cation du gène du CFTR a été une étape majeure du pro- cette maladie ( fig. 1). P our la prochaine décennie, le défi grès des connaissances de la physiopathologie à l’échelon sera d’identifier et de caractériser ces facteurs afin d’op- moléculaire et de la détermination du degré auquel la timiser l’évolution clinique chez tous les patients atteints fonction du CFTR inf luence l’évolution d’une mucovis- d’une mucoviscidose. Références 1 Cutting GR: Cystic fibrosis; in Emery and 13 Koch C, Cuppens H, Rainisio M, et al: Euro- 22 Groman JD, Hefferon TW, Casals T, et al: Rimoin’s Principles and Practice of Medical pean Epidemiologic Registry of Cystic Fi- Variation in a repeat sequence determines Genetics, ed 4. 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Annales Nestlé (Ed. française)Karger

Published: Apr 1, 2007

Keywords: Gènes modificateurs; Facteurs environnementaux; Gène du CFTR

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